Development of STEP Allosteric Inhibitors as Novel Therapeutics for Alzheimer's Disease

STEP 变构抑制剂的开发作为阿尔茨海默病的新疗法

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY STriatal-Enriched Tyrosine Phosphatase (STEP) is a neuron-specific protein tyrosine phosphatase (PTP) and a novel therapeutic target for Alzheimer's disease (AD), a debilitating neurodegenerative disorder for which currently no cure exists. Recent studies indicate that STEP is overactive in AD and other neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. The emergent model suggests that the increase in STEP activity interferes with synaptic function and contributes to the characteristic cognitive and behavioral deficits in these diseases. Knockout or pharmacological inhibition of STEP in a mouse model of AD decreases the biochemical and cognitive deficits in these mice, validating STEP as a novel drug target for the treatment of AD. However, the only reported STEP inhibitor with cellular and in vivo activity is a benzopentathiepin (TC-2153) that is known to modify DNA, thus likely causing adverse effects when given chronically. In this proposal we plan to develop the first selective and drug-like inhibitors of STEP for proof-of-concept (POC) studies in AD mouse models. Previous efforts to generate more drug-like STEP inhibitors have failed. These prior high-throughput screening (HTS) efforts utilized simple biochemical screening assays with truncated STEP constructs that only contained the catalytic domain. Thus, they favored the identification of compounds that target the highly conserved active site and are not selective for STEP. We have developed a robust HTS platform based on protein thermal shift (PTS) technology that can detect small molecule binding to full-length STEP in 384-well format. A sequence of secondary assays to further characterize hits is in place, as well as crucial collaborations, ensuring the greatest likelihood of success in the search for small molecules that are suitable for POC studies aimed at establishing a STEP-based treatment strategy in AD. In Aim 1 we will perform HTS for STEP allosteric inhibitors using our PTS- based screening platform. We will confirm and characterize hit compounds and select the most promising scaffolds for chemical optimization in Aim 2, where we will improve STEP inhibitor potency, selectivity, and drug- like properties. In Aim 3, we will evaluate selected inhibitors in cellular models for efficacy and specificity. Our overall goal is to develop at least one lead series and one back-up series of potent and specific STEP inhibitor probes that are ready for subsequent testing and optimization for in vivo studies.
项目摘要 富含纹状体的酪氨酸磷酸酶(Step)是神经元特异性蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)和A 阿尔茨海默氏病(AD)的新型治疗靶标,这是一种使人衰弱的神经退行性疾病 目前尚无治愈。最近的研究表明,AD和其他神经退行性的步骤过度活跃,并且 神经精神疾病。紧急模型表明,步骤活动的增加会干扰 突触功能并有助于这些疾病中的特征认知和行为缺陷。 在小鼠AD模型中对步骤的敲除或药理抑制可降低生化和 这些小鼠的认知缺陷,将步骤验证为AD治疗的新型药物靶标。但是, 仅报道了具有细胞和体内活性的步骤抑制剂是苯并富汀(TC-2153),已知是已知的 修改DNA,因此在长期给予时可能会引起不良反应。在此提案中,我们计划开发 在AD小鼠模型中,用于概念验证(POC)研究的第一个选择性和类似药物样的抑制剂。以前的 产生更多类似药物的步骤抑制剂的努力失败了。这些先前的高通量筛选(HTS) 努力利用了简单的生化筛查测定法,截短的步骤结构仅包含 催化域。因此,他们赞成鉴定针对高度保守活性位点的化合物 并且不是步骤的选择性。我们开发了一个基于蛋白质热移(PTS)的强大HTS平台 可以以384孔格式检测到与全长步骤结合的小分子的技术。一个序列 进一步表征热门的次要测定以及关键的合作,确保最大的 在寻找适合POC研究的小分子中成功的可能性,旨在建立一个 基于步骤的治疗策略。在AIM 1中,我们将使用我们的PTS-执行用于步骤变构抑制剂的HTS- 基于筛选平台。我们将确认并表征命中化合物,并选择最有前途的 在AIM 2中进行化学优化的脚手架,我们将提高步骤抑制剂效力,选择性和药物 - 喜欢属性。在AIM 3中,我们将评估细胞模型中选定的抑制剂的功效和特异性。我们的 总体目标是开发至少一个铅系列和一个备用系列有效和特定的步骤抑制剂 准备进行体内研究的探针进行后续测试和优化。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Lutz Tautz其他文献

Lutz Tautz的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Lutz Tautz', 18)}}的其他基金

Targeting the VHR phosphatase for the treatment of sepsis in COVID-19 patients
靶向 VHR 磷酸酶治疗 COVID-19 患者脓毒症
  • 批准号:
    10385773
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Targeting the VHR phosphatase for the treatment of sepsis in COVID-19 patients
靶向 VHR 磷酸酶治疗 COVID-19 患者脓毒症
  • 批准号:
    10213437
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Development of STEP Allosteric Inhibitors as Novel Therapeutics for Alzheimer's Disease
STEP 变构抑制剂的开发作为阿尔茨海默病的新疗法
  • 批准号:
    10410545
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Development of STEP Allosteric Inhibitors as Novel Therapeutics for Alzheimer's Disease
STEP 变构抑制剂的开发作为阿尔茨海默病的新疗法
  • 批准号:
    10260540
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Allosteric inhibition of the SHP2 oncoprotein in breast cancer
乳腺癌中 SHP2 癌蛋白的变构抑制
  • 批准号:
    9101727
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Allosteric inhibition of the SHP2 oncoprotein in breast cancer
乳腺癌中 SHP2 癌蛋白的变构抑制
  • 批准号:
    9251251
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
STEP inhibitors for intervention in Alzheimer's Disease
STEP 抑制剂干预阿尔茨海默病
  • 批准号:
    8208923
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
STEP inhibitors for intervention in Alzheimer's Disease
STEP 抑制剂干预阿尔茨海默病
  • 批准号:
    8306030
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Novel Delivery Technology for Potential Drugs for Cervical Cancer
宫颈癌潜在药物的新型输送技术
  • 批准号:
    7554157
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Novel Delivery Technology for Potential Drugs for Cervical Cancer
宫颈癌潜在药物的新型输送技术
  • 批准号:
    7362677
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:

相似国自然基金

SNX32棕榈酰化修饰调控AMPA受体介导的突触可塑性在AD中的作用机制
  • 批准号:
    32360219
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    35 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
ABHD6与AMPA受体结合位点的鉴定及该位点在AMPA受体转运和功能调控中的作用研究
  • 批准号:
    32300794
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
翻译水平选择性调控皮层AMPA受体表达促进神经元形态功能发育及神经环路塑造的分子机制及生理功能研究
  • 批准号:
    32360194
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    31 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
AMPA受体正向变构调节剂快速抗抑郁作用及其神经机制研究
  • 批准号:
    82371524
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    47 万元
  • 项目类别:
    面上项目
基于奖赏环路内AMPA受体相关的突触可塑性变化探讨痫蛋白在抑郁症发病中的作用及机制
  • 批准号:
    82360277
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    32.2 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

相似海外基金

Functional, structural, and computational consequences of NMDA receptor ablation at medial prefrontal cortex synapses
内侧前额皮质突触 NMDA 受体消融的功能、结构和计算后果
  • 批准号:
    10677047
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Role of PSD-95-linked PDE4A5 in Regulation of AMPA Receptors
PSD-95 连接的 PDE4A5 在 AMPA 受体调节中的作用
  • 批准号:
    10829146
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
AMPA Receptor Components of the Antidepressant Response to Ketamine in Humans
人类抗抑郁药对氯胺酮反应的 AMPA 受体成分
  • 批准号:
    10734845
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
Prodrugs of potent and selective protease inhibitors as tauopathy therapeutics
作为 tau 蛋白病治疗剂的有效和选择性蛋白酶抑制剂的前药
  • 批准号:
    10761291
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
MMP-9 activity modulates sharp wave ripple events in the zebrafish hippocampus leading to cognitive deficits
MMP-9 活性调节斑马鱼海马中的尖锐波涟漪事件,导致认知缺陷
  • 批准号:
    10386410
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 95.83万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了