Elucidating Fragile X Syndrome by Investigating FMRP Molecular Function
通过研究 FMRP 分子功能阐明脆性 X 综合征
基本信息
- 批准号:10726851
- 负责人:
- 金额:$ 46.06万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-07-07 至 2025-07-06
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AddressAggressive behaviorAntibodiesBindingBiochemicalBrainCellsCodeComplexCryoelectron MicroscopyDataDevelopmentDevelopmental Delay DisordersDiseaseDrosophila genusEpitopesEventExhibitsFMR1FMRPFragile X SyndromeFunctional disorderGene ExpressionGenesHealthHippocampusHumanImpaired cognitionIn VitroIndividualInheritedIntellectual impairmentKnock-outKnockout MiceLengthMass Spectrum AnalysisMediatingMessenger RNAMethodsModelingMolecularMovementMusNeuroblastomaNucleotidesPolyribosomesProcessProtein BiosynthesisProteinsRNARNA-Binding ProteinsReagentRecordsReporterResolutionRibosomesRoleSiteSpeech DelayStructureSucroseSymptomsSynapsesSynaptic plasticitySyndromeTherapeuticTransfer RNATranslational RegulationTranslational RepressionTranslationsTriplet Multiple Birthautism spectrum disorderboyscognitive functionepigenetic silencinggirlsin vivoneuralneurodevelopmentpolypeptidereconstitutionribosome profilingrisk variantsmall moleculetherapeutic developmenttoolwhole genome
项目摘要
Fragile X Syndrome (FXS) is the most common inherited cause of intellectual impairment and most prevalent
single gene cause of autism. Individuals afflicted with the disorder, 1 in ~4000 boys and 1 in ~7000 girls, present
with a range of symptoms including speech and developmental delays, aggression, hyper-excitability, and
perseveration. The disorder is the result of a triplet nucleotide repeat expansion and epigenetic silencing of the
gene FMR1. Fmr1 knockout (KO) mice display pathophysiologies associated with the syndrome and thus serve
as a model for therapeutic development. Many inchoate therapies focus on dys-regulated events downstream of
FMRP activity, but few are concentrated on molecular mechanisms of FMRP function itself. FMRP binds specific
mRNAs in the brain and does so primarily through interactions with coding regions. This observation plus the
fact that it generally inhibits translation has led to the hypothesis that it normally stalls or slows ribosome
translocation, thereby reducing polypeptide elongation. Several studies have now shown that indeed FMRP stalls
ribosomes on specific mRNAs. Emerging evidence suggests that FMRP binds the ribosome, but the molecular
mechanism of translational stalling remains an enigma. High-resolution structural analysis might indicate regions
on the ribosome that are associated with FMRP, possibly leading to the development of small-molecule or other
replacements that can be used to treat FXS. With that long-term goal in mind, we propose two specific aims to
first identify regions in mRNA that are bound by FMRP-stalled ribosomes, and then to use such RNA regions to
form FMRP-stalled ribosome complexes for cryo-EM structure determination. The FMRP-ribosome contact
points would not only indicate a molecular mechanism of ribosome stalling, but would suggest potential
therapeutic approaches that could mimic FMRP function to mitigate FXS.
脆性 X 综合征 (FXS) 是智力障碍最常见的遗传原因,也是最常见的
自闭症的单基因原因。患有这种疾病的人,大约 4000 名男孩中有 1 名,大约 7000 名女孩中有 1 名
具有一系列症状,包括言语和发育迟缓、攻击性、过度兴奋和
坚持不懈。该疾病是三联体核苷酸重复扩增和表观遗传沉默的结果
基因 FMR1。 Fmr1 敲除 (KO) 小鼠表现出与该综合征相关的病理生理学,因此可用于治疗
作为治疗发展的模型。许多早期疗法侧重于下游的失调事件
FMRP 活性,但很少有人关注 FMRP 功能本身的分子机制。 FMRP 结合特定
大脑中的 mRNA 主要通过与编码区域的相互作用来实现这一点。这一观察加上
它通常会抑制翻译,这一事实导致人们假设它通常会阻止或减慢核糖体的速度
易位,从而减少多肽延伸。多项研究现已表明 FMRP 确实陷入停滞
特定 mRNA 上的核糖体。新出现的证据表明 FMRP 结合核糖体,但分子
翻译停滞的机制仍然是一个谜。高分辨率结构分析可能表明区域
与 FMRP 相关的核糖体,可能导致小分子或其他分子的发展
可用于治疗 FXS 的替代品。考虑到这一长期目标,我们提出了两个具体目标
首先识别 mRNA 中与 FMRP 停滞核糖体结合的区域,然后使用这些 RNA 区域
形成 FMRP 停滞核糖体复合物,用于冷冻电镜结构测定。 FMRP-核糖体接触
点不仅表明核糖体停滞的分子机制,而且表明潜在的
可以模仿 FMRP 功能来减轻 FXS 的治疗方法。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Joel D Richter其他文献
Optimization of ribosome profiling using low-input brain tissue from fragile X syndrome model mice
使用脆性 X 综合征模型小鼠的低输入脑组织优化核糖体分析
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
Botao Liu;Gemma Molinaro;Huan Shu;Emily E. Stackpole;K. Huber;Joel D Richter - 通讯作者:
Joel D Richter
Joel D Richter的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Joel D Richter', 18)}}的其他基金
Therapeutic Potential of Rescued FMR1 Mis-Splicing in Fragile X Syndrome
挽救 FMR1 错误剪接对脆性 X 综合征的治疗潜力
- 批准号:
10713600 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
Rescuing the Fragile X Syndrome by Resetting Translational Homeostasis
通过重置转化稳态来拯救脆性 X 综合征
- 批准号:
9281775 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
Rescuing the Fragile X Syndrome by Resetting Translational Homeostasis
通过重置转化稳态来拯救脆性 X 综合征
- 批准号:
8793364 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
Rescuing the Fragile X Syndrome by Resetting Translational Homeostasis
通过重置转化稳态来拯救脆性 X 综合征
- 批准号:
9913256 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
相似国自然基金
羞怯个体高攻击性的心理与神经生理成因
- 批准号:31700970
- 批准年份:2017
- 资助金额:26.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
青少年攻击行为表型差异的机制研究:基于高通量测序数据的挖掘与应用
- 批准号:81573172
- 批准年份:2015
- 资助金额:50.0 万元
- 项目类别:面上项目
家犬驯化中与攻击性行为相关的人工选择研究
- 批准号:31201712
- 批准年份:2012
- 资助金额:23.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
Multiplex Ultrasound Imaging for the Detection of Head and Neck Lymph Node Micrometastases
用于检测头颈部淋巴结微转移的多重超声成像
- 批准号:
10870266 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
Mechanisms guiding the fibrillar assembly of SNED1 in the extracellular matrix
指导细胞外基质中 SNED1 纤维组装的机制
- 批准号:
10733534 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
The Role of the Y Chromosome in Bladder Tumor Development, Growth And Progression
Y 染色体在膀胱肿瘤发生、生长和进展中的作用
- 批准号:
10629079 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
Novel Therapeutic Approaches for Aggressive Prostate Cancer
侵袭性前列腺癌的新治疗方法
- 批准号:
10734381 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别:
Enhancing Epigenetic Analysis Of Rare Cells With Multi-Phase Microfluidics
利用多相微流体增强稀有细胞的表观遗传分析
- 批准号:
10552039 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 46.06万 - 项目类别: