Mitigating Acute Lung Injury by Cell-specific Targeting of MTOR

通过细胞特异性靶向 MTOR 减轻急性肺损伤

基本信息

  • 批准号:
    10414888
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 58.94万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-06-15 至 2024-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Acute lung Injury (ALI) is a common cause of respiratory failure in critically ill patients. It has an incidence of ~ 200,000 cases each year in the United States alone and is associated with an unacceptably high mortality rate of 25-40% and 3.6 million hospital days in reported cases. Although, our understanding of the mechanisms relevant to the pathogenesis and the resolution of ALI and Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) has increased during the past four decades, all current therapies for ALI/ARDS still rely on supportive care and no effective therapeutic options are available to improve clinical outcome. Thus, the development of new treatment strategies for ALI/ARDS that are safe, effective, and based on deeper understanding of the mechanisms involved in ALI pathogenesis is warranted. This proposal aims to clarify the cell type-specific role of MTOR (mechanistic [formerly mammalian] target of rapamycin) in ALI and test the utility of simultaneous but differential cell-specific targeting of MTOR to control ALI. The proposal is based on our published and on-going work that implicates a cell type-specific role for MTOR in inflammation; it mediates inflammation in epithelial cells whereas it serves to limit endothelial cell inflammation. Intriguingly, however, the “net effect” of MTOR signaling results in a proinflammatory phenotype in the lung. The proposal will address the following three inter-related, but independent, aims. Aim 1 will test the hypothesis that MTOR limits ALI by serving an anti-inflammatory function in pulmonary endothelium. Studies in this aim will ascertain the role of endothelial MTOR in moderating ALI by determining the effects of modulating MTOR signaling in pulmonary endothelium on lung inflammation and injury. Aim 2 will investigate the possibility that MTOR promotes ALI by exerting a proinflammatory function in alveolar epithelium. Aim 2 studies will determine the role of epithelial MTOR in augmenting ALI by monitoring the effects of modulating MTOR signaling in alveolar epithelium on lung inflammation and injury. Aim 3 will test the hypothesis that targeting MTOR simultaneously but differentially in a cell type-specific manner (increasing it in pulmonary endothelium but decreasing it in alveolar epithelium) will yield a superior protective and therapeutic benefit against ALI. The proposed studies will be carried out using established mouse models of ALI and will utilize a very new and exciting approach that uses unique cell-specific DNA nuclear targeting sequences (DTSs) in the plasmid to direct cell-specific plasmid nuclear uptake and gene (shRNA or cDNA) expression in the desired cell type. The plasmids will be delivered into the lungs of mice via electroporation, which yields high level of gene expression without inducing inflammation or any cell damage to the epithelial or endothelial cell layer. The creative use of cell-specific DTS carrying plasmid and electroporation will provide valuable insight into the cell- specific role of MTOR in ALI and the basis for novel therapeutic approaches involving cell-specific modulation of MTOR to control ALI.
急性肺损伤(ALI)是危重患者呼吸衰竭的常见原因,其发病率~ 仅在美国每年就有 20 万例病例,死亡率高得令人难以接受 报告病例中占 25-40% 和 360 万住院天数,但我们对其机制的了解。 与 ALI 和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发病机制和解决相关 尽管在过去四十年中有所增加,但目前所有的 ALI/ARDS 疗法仍然依赖于支持性护理,并且没有 因此,可以采取有效的选择来改善临床结果,从而开发新的治疗方法。 安全、有效且基于对所涉及机制的更深入理解的 ALI/ARDS 策略 该提案旨在阐明 MTOR 的细胞类型特异性作用(机制)。 [以前的哺乳动物]雷帕霉素的靶标)在 ALI 中并测试同时但差异细胞特异性的效用 以 MTOR 为目标来控制 ALI 该提案基于我们已发表和正在进行的工作,该工作涉及 MTOR 在炎症中的细胞类型特异性作用;它介导上皮细胞的炎症,而它的作用是 然而,有趣的是,MTOR 信号传导的“净效应”导致了 该提案将解决以下三个相互关联的问题。 独立的目标 1 将检验 MTOR 通过发挥抗炎功能来限制 ALI 的假设。 这一目标的研究将通过以下方式确定内皮 MTOR 在缓解 ALI 中的作用。 确定调节肺内皮 MTOR 信号传导对肺部炎症和损伤的影响。 目标 2 将研究 MTOR 通过在肺泡中发挥促炎功能而促进 ALI 的可能性 目标 2 研究将通过监测效果来确定上皮 MTOR 在增强 ALI 中的作用。 调节肺泡上皮 MTOR 信号传导对肺部炎症和损伤的影响。目标 3 将测试 假设以细胞类型特异性方式同时但差异性地靶向 MTOR(在 肺内皮细胞但减少肺泡上皮细胞)将产生优异的保护和治疗作用 拟议的研究将使用已建立的 ALI 小鼠模型进行,并将 采用一种非常新颖且令人兴奋的方法,该方法使用独特的细胞特异性 DNA 核靶向序列 (DTS) 在质粒中指导细胞特异性质粒核摄取和基因(shRNA或cDNA)以所需的方式表达 质粒将通过电穿孔输送到小鼠的肺部,产生高水平的基因。 表达而不诱导炎症或对上皮或内皮细胞层的任何细胞损伤。 创造性地使用携带质粒的细胞特异性 DTS 和电穿孔将为细胞提供有价值的见解。 MTOR 在 ALI 中的特殊作用以及涉及细胞特异性调节的新型治疗方法的基础 MTOR 控制 ALI。

项目成果

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