Interdisciplinary protein engineering approach to design high affinity antibodies for flaviviruses

跨学科蛋白质工程方法设计黄病毒高亲和力抗体

基本信息

  • 批准号:
    10507763
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-11-15 至 2024-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Recombinant monoclonal antibodies considered a new modality of therapeutic treatment to fight viral infections. A particular challenge for viral mAb development is the isolation and characterization of mAbs with broadly neutralizing activity (bNAbs) against multiple members of a single viral family to provide an immunotherapeutic advantage, particularly for infectious agents whose cases can progress rapidly toward serious disease. Our goal for the identification of bNAbs is protein engineering by a synergistic combination of computational and experimental methods, to enhance the breadth and potency of a specific mAb using designed mutations. Phage display provides an efficient way to randomly explore up to 1010 unique library members simultaneously. However, a typical antibody-antigen interface of ~15 residues present a combinatorial possibility of 2015 mutational variants, only a fraction of which can be sampled. As a result, phage display and other antibody combinatorial methods are reliant on restriction of either amino acid diversity or interfacial positions, which limits the effectiveness of the approach. To circumvent this limitation, we propose to develop an interdisciplinary approach where computationally designed, residue-based pharmacophore descriptions of the antibody-antigen interface are used to direct the library design in subsequent phage display experiments. As a test bed for this method, we will engineer novel bNAbs against flaviviruses, which include the globally important pathogens dengue virus and Zika virus.
抽象的 重组单克隆抗体被认为是对抗病毒的新治疗方式 感染。病毒单克隆抗体开发的一个特殊挑战是单克隆抗体的分离和表征 针对单个病毒家族的多个成员的广泛中和活性(bNAb),以提供 免疫治疗优势,特别是对于病例可迅速进展为传染性疾病的病原体 严重的疾病。 我们鉴定 bNAb 的目标是通过协同组合进行蛋白质工程 计算和实验方法,使用以下方法增强特定 mAb 的广度和效力 设计的突变。噬菌体展示提供了一种随机探索多达 1010 个独特库的有效方法 成员同时。然而,典型的约 15 个残基的抗体-抗原界面呈现出 2015 年突变变体的组合可能性,只能采样其中的一小部分。结果,噬菌体 展示和其他抗体组合方法依赖于氨基酸多样性或 界面位置,限制了该方法的有效性。为了规避这个限制,我们建议 开发一种跨学科方法,通过计算设计、基于残留的药效基团 抗体-抗原界面的描述用于指导后续噬菌体展示中的文库设计 实验。作为该方法的测试平台,我们将设计针对黄病毒的新型 bNAb,其中包括 全球重要的病原体登革热病毒和寨卡病毒。

项目成果

期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Redesigning HVEM Interface for Selective Binding to LIGHT, BTLA, and CD160.
  • DOI:
    10.1016/j.str.2020.07.013
  • 发表时间:
    2020-11-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Shrestha R;Garrett-Thomson SC;Liu W;Almo SC;Fiser A
  • 通讯作者:
    Fiser A
Subventricular zone adult mouse neural stem cells require insulin receptor for self-renewal.
  • DOI:
    10.1016/j.stemcr.2022.04.007
  • 发表时间:
    2022-06-14
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.9
  • 作者:
    Chidambaram, Shravanthi;Velloso, Fernando J.;Rothbard, Deborah E.;Deshpande, Kaivalya;Cajuste, Yvelande;Snyder, Kristin M.;Fajardo, Eduardo;Fiser, Andras;Tapinos, Nikos;Levison, Steven W.;Wood, Teresa L.
  • 通讯作者:
    Wood, Teresa L.
Integrated structure-based protein interface prediction.
  • DOI:
    10.1186/s12859-022-04852-2
  • 发表时间:
    2022-07-25
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3
  • 作者:
  • 通讯作者:
Optimal selection of suitable templates in protein interface prediction.
Allosteric regulation of binding specificity of HVEM for CD160 and BTLA ligands upon G89F mutation.
  • DOI:
    10.1016/j.crstbi.2021.11.001
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.8
  • 作者:
    Shrestha R;Garrett-Thomson S;Liu W;Almo SC;Fiser A
  • 通讯作者:
    Fiser A
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