Circadian rhythms and cell survival in lithium responsive bipolar disorder.

锂反应性双相情感障碍的昼夜节律和细胞存活。

• 批准号: 9431044
• 负责人: Michael Joseph McCarthy
• 金额: --
• 依托单位: VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9431044
• 关键词: ARNTL gene; Adverse effects; Affect; Apoptosis; Attenuated; Behavior; Binding; Biological Assay; Biological Markers; Bipolar Disorder; Brain; Cell Death; Cell Line; Cell Survival; Cell model; Cells; Cellular Assay; Cessation of life; Circadian Rhythms; Clinic; Clinical; Cytoprotection; Diagnosis; Diagnostic; Etiology; Exposure to; Fibroblasts; Functional disorder; Future; Gene Abnormality; Gene Expression; Genes; Genetic; Glutamates; Goals; Gold; Hippocampus (Brain); Human; Hypothalamic structure; Intervention; Laboratories; Length; Link; Lithium; Manic; Measures; Mental Depression; Mental disorders; Methodology; Methods; Modeling; Molecular; Mood stabilizers; Moods; Mus; Necrosis; Neurons; Occupational; Outcome; Oxidative Stress; Pathway interactions; Patients; Periodicity; Peripheral; Pharmaceutical Preparations; Pharmacogenetics; Pharmacology; Phenotype; Population; Prediction of Response to Therapy; Predisposition; Recurrence; Reporter Genes; Reporting; Risk; Running; Skin; Sleep; Small Interfering RNA; Statistical Data Interpretation; Stem cells; Symptoms; Syndrome; Techniques; Testing; Tissues; Treatment outcome; Veterans; Work; base; brain abnormalities; brain volume; circadian pacemaker; cost; curve fitting; disability; effective therapy; excitotoxicity; genetic manipulation; gray matter; improved; insight; knock-down; mood symptom; mortality; neuronal survival; neuroprotection; neurotrophic factor; novel; oxidative damage; patient response; precision medicine; protective effect; resilience; response; social; standard care; suicidal risk; suicide rate; suprachiasmatic nucleus; tool; tool development; treatment response

Bipolar disorder (BD) is a common mental illness that affects 1‐2% of the world's population, including >100,000  veterans, causing severe mood symptoms, volumetric of loss of brain gray matter, and elevated rates of suicide. Among  its symptoms, BD is associated with disrupted daily 24 hr rhythms (circadian rhythms) in sleep and activity. However,  due to similarities and overlap with other psychiatric syndromes, it is commonly misdiagnosed and treatment delays are  frequent. Lithium is an excellent treatment for BD, but 30‐50% of lithium treated patients fail to respond fully to  treatment and/or suffer side‐effects. These factors cause needless delays from unsuccessful treatment, increasing cost,  disability, and extending the window or risk for suicide. Because of these challenges, new techniques to diagnose BD,  and more rapidly identify lithium responders would be of tremendous clinical utility. While the suprachiasmatic nucleus  of the hypothalamus is the “master clock” for circadian rhythms, the genes that control circadian rhythms (“clock  genes”) are functional in peripheral tissues and can be studied in cultured skin cells (fibroblasts) from patients. Lithium  has effects on circadian rhythms in fibroblasts, altering the expression of clock genes, increasing rhythm amplitude  (intensity) and lengthening period (the duration between cycles). Using bioluminescent reporter genes (Per2::luc), one  can accurately study the circadian clock in tissues from BD patients and controls. Using this approach, we have identified  clock gene abnormalities in BD, and circadian rhythm differences in period that distinguish lithium responsive and non‐ responsive BD patients. In other studies, we have identified neurotrophins as pharmacogenetic indicators of therapeutic  response to lithium in BD patients. Interestingly, neurotrophins are expressed rhythmically under the control of the  circadian clock. In this proposal, we aim to extend upon this work and synthesize these observations to 1) Establish a  cellular model of lithium responsive BD based on cell death and protection by lithium 2) Determine the effect of  circadian rhythm amplitude on regulating the vulnerability of neurons to oxidative/excitotoxic cell death and 3)  Determine the relationship between circadian period and lithium responsiveness, focusing on neuroprotection by  lithium. The methodological approach is molecular and cell based, using genetic (siRNA knockdown) and  pharmacological means to manipulate circadian amplitude, period and overall rhythmicity in human fibroblasts, stem‐ cell derived induced neurons, and immortalized mouse hippocampal neurons. Following these manipulations,  differences in circadian rhythm parameters (amplitude/period) and cell death will be measured in the absence and  presence of lithium. It is expected that cells from lithium‐responsive patients will be more able to benefit from the  protective effects of lithium in cell death assays. Furthermore, short‐period and high amplitude rhythms in cells will lead  to greater resilience under conditions of excitotoxic/oxidative stress. Analysis will be conducted using curve fitting  methods to measure rhythms and univariate statistical analyses to identify mean differences in cell survival based on  phenotypic or circadian parameters. When complete, these studies may provide mechanistic insights into the  vulnerability factors underlying BD, and molecular mechanisms underpinning lithium's mode of action in treating BD. By  understanding these aspects of BD, it may be possible in the future to develop predictors of treatment response,  diagnostic tools, or new treatment interventions based on these results.

双相情感障碍（BD）是一种常见的精神疾病，影响了世界人口的1-2％，其中包括> 100,000 退伍军人，导致严重的情绪症状，脑灰质丧失的体积和自杀率升高。之中 BD的症状与睡眠和活动中的每日24小时节奏（昼夜节律）有关。然而， 由于与其他精神综合症的相似性和重叠，通常被误诊，治疗延迟是 频繁地。锂是BD的绝佳治疗方法，但是30-50％的锂治疗患者无法完全反应 治疗和/或受到副作用。这些因素导致不必要的延迟，不成功，成本增加， 残疾，并扩大自杀的窗户或风险。由于这些挑战，诊断BD的新技术， 更快地识别锂反应者将具有巨大的临床效用。而肌核 下丘脑的是昼夜节律的“主钟”，即控制昼夜节律的基因（“时钟） 基因”）在外周组织中起作用，可以在患者的培养的皮肤细胞（成纤维细胞）中进行研究。锂 对成纤维细胞中的昼夜节律有影响，改变了时钟基因的表达，增加了节奏振幅 （强度）和延长周期（周期之间的持续时间）。使用生物发光的记者基因（PER2 :: LUC），一个 可以准确研究来自BD患者和对照组的组织中的昼夜节律。使用这种方法，我们已经确定了 BD中的时钟基因异常，以及分歧锂反应性和非锂反应性和非时期的昼夜节律差异 反应敏感的BD患者。在其他研究中，我们具有可识别的神经营养蛋白作为治疗的药物遗传学指标 BD患者对锂的反应。有趣的是，神经营养蛋白在 昼夜节律。在此提案中，我们旨在扩展这项工作，并将这些观察结果综合到1） 基于细胞死亡和锂保护的锂反应性BD的细胞模型2）确定 昼夜节律幅度在调节神经元对氧化/兴奋性细胞死亡的脆弱性和3） 确定昼夜节时间与锂反应性之间的关系，重点是 锂。方法学方法是分子和细胞的，使用遗传（siRNA敲低）和 在人类成纤维细胞中操纵昼夜节律幅度，周期和总节律性的药理方法 细胞得出的诱导神经元和永生的小鼠海马神经元。遵循这些操纵， 昼夜节律参数（振幅/周期）和细胞死亡的差异将在不存在的情况下测量 锂的存在。预计锂响应患者的细胞将更有能力从中受益 锂在细胞死亡测定中的保护作用。此外，细胞中的短周期和高振幅节奏将导致 在兴奋性/氧化应激条件下，具有更大的弹性。分析将使用曲线拟合进行 测量节奏和单变量统计分析的方法，以确定基于细胞存活的平均差异 表型或昼夜节律参数。完成后，这些研究可能会提供对 BD的脆弱性因素和基于锂治疗BD的作用方式的分子机制。经过 了解BD的这些方面，将来可能有可能开发治疗反应的预测指标， 诊断工具或基于这些结果的新治疗干预措施。