Conformational Control of Heterochromatin Formation by the HP-1 Protein from Fission Yeast
裂殖酵母 HP-1 蛋白对异染色质形成的构象控制
基本信息
- 批准号:9568786
- 负责人:
- 金额:$ 39.24万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-09-30 至 2021-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAffinityAnimal ModelArchitectureBindingBiochemicalBiochemical GeneticsBiologicalBiological AssayCellsChromatinChromatin StructureChromosome SegregationComplexComputer-Assisted Image AnalysisCryoelectron MicroscopyCrystallizationDNADataDimerizationDockingEssential GenesEuchromatinFission YeastFoundationsGene SilencingGenomeGenome StabilityGoalsHematopoietic NeoplasmsHeritabilityHeterochromatinHistone H3HistonesHumanIn VitroKnowledgeLinkLysineMass Spectrum AnalysisMediatingModelingMolecular ConformationNMR SpectroscopyNatureNormal CellNucleosome Core ParticleNucleosomesPathologyPlayPolymersProtein FamilyProteinsReportingResolutionRestRoentgen RaysRoleSchizosaccharomyces pombe ProteinsStructural ModelsStructureTailTelomere MaintenanceTestingWorkX-Ray Crystallographybiophysical techniquescancer cellconformational conversioncrosslinkgenetic analysisheterochromatin-specific nonhistone chromosomal protein HP-1in vivoinsightmutantpolymerizationrecruitrestraint
项目摘要
Project Summary
Eukaryotic genomes are organized into active and inactive domains referred to euchromatin and
heterochromatin. This functional organization plays an important role in chromosome segregation, telomere
maintenance and genome stability. A key component of heterochromatin are the HP-1 family of proteins, which
bind to a histone 3 lysine-9 methyl mark and act as a platform for diverse regulators. A biochemical activity
thought to be important for the spread of heterochromatin is the ability of HP-1 proteins to polymerize. Recent
work on the fission yeast HP-1 protein, Swi6, reveals that polymerization is regulated by autoinhibition. A
critical and poorly understood question is the extent of the conformational transition between closed, inactive
and open, active forms of Swi6 that drive heterochromatin spread. This gap in knowledge derives from the fact
that HP-1 proteins and their complexes with nucleosomes are conformationally dynamic in solution and difficult
to crystallize. Here we will define the structural dynamics of the Swi6-chromatin complex and link the structural
states to function. In Aim 1 we will determine the structure of the autoinhibited form of Swi6 using an integrated
modeling approach that employs restraints NMR spectroscopy and small-angle x-ray scattering in solution
(SAXS). The biological significance of the structural models will be tested in gene silencing assays in the
fission yeast S. pombe. In Aim 2, we will determine the degree of conformational rearrangements of
chromatin when Swi6 engages the nucleosome to form a spreading competent state. The structure and
dynamics of the nucleosome-Swi6 complex will be interrogated by a combination of biophysical methods,
such as Methyl-TROSY NMR and HD-exchange mass-spectrometry (MS), that can provide residue specific
structural information in solution. Cross-linking mass-spectrometry in conjunction with cryoEM will be employed
to obtain models of the spreading competent form if Swi6 bound to nucleosomes. This approach will shed
insights into conformational control of heterochromatin formation by Swi6 in fission yeast and provide a
conceptual foundation for how heterochromatin is regulated in human cells.
项目摘要
真核基因组被组织成活性和无活性结构域,该结构域提到了白染色质和
异染色质。这个功能组织在染色体分离,端粒中起着重要作用
维护和基因组稳定性。异染色质的关键成分是HP-1蛋白质家族,该家族
结合组蛋白3赖氨酸-9甲基标记,并充当不同调节剂的平台。生化活性
被认为对异染色质的传播很重要的是HP-1蛋白聚合的能力。最近的
裂变酵母HP-1蛋白SWI6的工作表明聚合受自身抑制作用调节。一个
批判性和知名度不佳的问题是封闭,无活性之间的构象过渡的程度
和开放的活跃形式的SWI6,驱动异染色质扩散。知识的差距源于事实
HP-1蛋白及其与核小体的复合物在溶液中是构象的,难度
结晶。在这里,我们将定义SWI6-染色质复合物的结构动力学,并将结构链接起来
状态起作用。在AIM 1中,我们将使用集成的SWI6自动抑制形式的结构
在溶液中采用约束NMR光谱和小角度X射线散射的建模方法
(SAXS)。结构模型的生物学意义将在基因沉默测定中测试
裂变酵母菌S. pombe。在AIM 2中,我们将确定的构象重排程度
当Swi6与核小体接合以形成散布的胜任状态时,染色质。结构和
核小体-SWI6复合物的动力学将通过生物物理方法的组合来审问
例如甲基 - 基因NMR和HD-交换质谱法(MS),可以提供残基的特异性
解决方案中的结构信息。将使用与冷冻的交联质谱法
如果SWI6与核小体结合,则获得传播胜任形式的模型。这种方法将脱落
深入了解裂变酵母中SWI6对异染色质形成的构象控制,并提供
在人类细胞中如何调节异染色质的概念基础。
项目成果
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