Cross-& Intra-Clade Conserved V3 Neutralization Targets

叉-

基本信息

  • 批准号:
    6627793
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-05-15 至 2004-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (Provided by Applicant) A protective vaccine against HIV-1 is widely believed to require, in part, induction of a potent neutralizing humoral response, but current vaccine candidates do not approach this goal, nor are the epitopes that might mediate such neutralization known. Although the sequence diversity in the V3 loop is generally believed to make this domain unsuitable as a vaccine target, our recent results suggest that there are conserved epitopes within V3 that mediate potent cross-neutralization of primary viruses within and across clades. These results were obtained using a novel V3 antigen, produced in mammalian cells as a fusion protein, that is properly glycosylated and at least ten times more reactive with HIV-1+ human patient sera than are synthetic peptides. Fusion proteins expressing clade B and clade A V3 domains have been used to isolate polyclonal V3-reactive antibody fractions from human sera from patients infected with clade B or clade A viruses and to screen new V3-reactive human monoclonal antibodies (mabs) with a number of different patterns of cross-neutralization activity against primary isolates. This proposal seeks to further characterize such polyclonal and monoclonal V3-reactive antibodies in order to better define the epitopes that mediate cross-neutralization. Polyclonal V3-reactive neutralizing antibodies will be analyzed by determining the ability of various antigens to adsorb out the neutralizing activity. These antigens will include synthetic peptides, de-glycosylated V3 fusion proteins, fusion proteins expressing linearized V3 domains, and fusion proteins expressing V3 domains with alanine substitutions at different locations. V3-reactive mabs will be characterized by ELISA against these antigens, against soluble gp120, and against Env complexes on the viral surface. We will attempt to exploit our finding that neutralization sensitivity to V3-directed antibodies is regulated by the Vl/V2 domain to generate chimeric Envs suitable for extending studies on the breadth of cross-neutralization mediated by polyclonal V3-reactive antibody fractions in which the concentration of relevant antibodies may be low. We will also isolate and characterize new V3-reactive mabs using transgenic mice that express fully human lgGs (XenoMouse, Abgenix). We will also determine whether isolated V3 domains expressed on fusion proteins and carrying a synthetic TH epitope are able to induce high titer neutralizing antibodies against primary viruses. These studies will increase our understanding of conserved neutralizing epitopes in V3, and may lead directly to a vaccine candidate for further development.
描述:(由申请人提供)针对 HIV-1 的保护性疫苗是 人们普遍认为,部分需要诱导有效的中和体液 反应,但目前的候选疫苗并没有达到这一目标,也没有达到这一目标 可能介导这种中和作用的表位是已知的。虽然顺序 人们普遍认为 V3 循环中的多样性使该域不适合 作为疫苗目标,我们最近的结果表明存在保守的 V3 内介导原发病毒有效交叉中和的表位 进化枝内部和进化枝之间。这些结果是使用新型 V3 抗原获得的, 在哺乳动物细胞中作为融合蛋白产生,经过适当的糖基化 与 HIV-1+ 人类患者血清的反应性至少比普通病毒高十倍 合成肽。表达进化枝 B 和进化枝 A V3 结构域的融合蛋白 已用于从人类中分离多克隆 V3 反应性抗体片段 感染 B 型或 A 型病毒患者的血清并筛选新病毒 V3 反应性人单克隆抗体 (mab) 具有多种不同的特性 针对初级分离株的交叉中和活动模式。这 该提案旨在进一步表征此类多克隆和单克隆 V3 反应性抗体,以便更好地定义介导的表位 交叉中和。多克隆 V3 反应性中和抗体将 通过测定各种抗原吸附的能力进行分析 中和活性。这些抗原将包括合成肽, 去糖基化的V3融合蛋白、表达线性化V3的融合蛋白 结构域和表达具有丙氨酸取代的 V3 结构域的融合蛋白 在不同的地点。 V3 反应性单克隆抗体将通过 ELISA 进行表征 这些抗原针对可溶性 gp120 和病毒上的 Env 复合物 表面。我们将尝试利用我们的发现,即中和敏感性 V3定向抗体受Vl/V2结构域调节以产生嵌合体 适合扩展交叉中和广度研究的环境 由多克隆 V3 反应性抗体片段介导,其中 相关抗体的浓度可能较低。我们也会隔离和 使用完全表达的转基因小鼠表征新的 V3 反应性单克隆抗体 人类 IgG(XenoMouse、Abgenix)。我们还将确定是否隔离V3 融合蛋白上表达并携带合成 TH 表位的结构域是 能够诱导针对原发病毒的高滴度中和抗体。 这些研究将增加我们对保守中和的理解 V3 中的表位,并可能直接导致进一步候选疫苗 发展。

项目成果

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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
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