Development of a mucosal, polyanhydride-based nanoparticle vaccine for use against RSV infection in the neonate

开发一种基于聚酐的粘膜纳米颗粒疫苗，用于抵抗新生儿 RSV 感染

• 批准号: 9794218
• 负责人: Jodi McGill
• 金额: $ 53.66万
• 依托单位: IOWA STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-12 至 2023-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9794218
• 关键词: Acute; Adjuvant; Adult; Affect; Agonist; Anhydrides; Animals; Antibody Response; Antigens; CD8-Positive T-Lymphocytes; Cattle; Child; Cold Chains; DNA; Development; Disease; Dose; Elderly; Encapsulated; Family suidae; Formulation; Funding; G-substrate; GTP-Binding Proteins; Generations; Grant; Human; Immune; Immune response; Immune system; Immunity; Immunization; Immunize; Immunocompromised Host; Immunoglobulin A; Incidence; Infant; Infection; Knowledge; Life; Lower Respiratory Tract Infection; Memory; Microscopic; Modeling; Modification; Morbidity - disease rate; Mucosal Immune Responses; Mucosal Immunity; Mucous Membrane; Neonatal; Pathogenicity; Pathology; Polyanhydrides; Polymers; Population; Property; Proteins; Regimen; Resistance; Respiratory Syncytial Virus Infections; Respiratory Syncytial Virus Vaccines; Respiratory System; Respiratory syncytial virus; Respiratory syncytial virus RSV F proteins; Risk; Risk Factors; Rodent; Rodent Model; Route; Study models; Surface; Temperature; Toll-like receptors; United States National Institutes of Health; Vaccinated; Vaccination; Vaccines; Viral Load result; Virion; Virus; Virus Diseases; Virus Shedding; Wheezing; allergic airway disease; antiviral immunity; base; biomaterial compatibility; burden of illness; design; experience; experimental study; high risk; immunogenic; immunogenicity; improved; influenzavirus; innovation; mature animal; mouse model; mucosal vaccination; nanoparticle; nanovaccine; neonate; novel; pathogen; prevent; response; stem; success; vaccine delivery; vaccine development

Project Summary/Abstract  Respiratory syncytial virus (RSV) is a leading cause of severe acute lower respiratory tract infection in infants  and children worldwide. Bovine RSV (BRSV) is closely related to human RSV and a significant cause of  morbidity in young cattle. BRSV infection in calves displays many striking similarities to HRSV infection in  humans, and cattle are an outbred population that is naturally susceptible to BRSV infection. Therefore, BRSV  infection in calves represents an excellent model for studying RSV infection and antiviral immunity in children.  RSV is poorly immunogenic and this has been a complicating factor in the development of a safe and effective  RSV vaccine. Polyanhydride nanovaccines have shown great promise as adjuvants and vaccine delivery  vehicles in rodent models due to their ability to promote enhanced immunogenicity through both the route of  administration and the ability to provide sustained antigen exposure. In a previously funded NIH grant, the  polyanhydride nanovaccine platform was used to develop an efficacious, mucosal nanovaccine that  incorporated the post-­fusion F and G proteins from BRSV. Neonatal calves vaccinated with the BRSV-­F/G  nanovaccine develop virus-­specific cellular and humoral immune responses in the mucosa, and demonstrate  significant reductions in viral burden and disease-­associated pathology. The overall objective of this application  is to improve upon the established efficacy of the polyanhydride nanoparticle platform for use against RSV  infection in the neonate, and to further characterize the mucosal immune responses that correlate with  resistance to RSV infection. The experiments in Aim 1 build upon the established efficacy of the post-­fusion  F/G nanovaccine with the incorporation of additional toll like receptor agonists and modifications to the  mucosal/parenteral inoculation regimen. The experiments in Aim 2 will determine the efficacy of a mucosal  nanovaccine that incorporates the pre-­fusion F and G proteins from BRSV, as well as characterize the  antibody response towards the pre-­fusion and post-­fusion F protein in the respiratory tract of neonatal calves.   The experiments in Aim 3 will determine the duration of immunity induced by polyanhydride nanoparticle  vaccination, while determining the mucosal immune responses that correlate with long-­term resistance to RSV  infection in the calf. Much of our knowledge of RSV infection and immunity stems from studies in rodents and  adult animals;; however, the experiments proposed here will study a natural host-­pathogen interaction and will  examine the response in the neonate, the same population commonly affected by severe RSV disease. We  anticipate that these studies will have a positive impact by identifying a safe and efficacious vaccine for use in  children and animals, and by determining the immune responses that are necessary for long-­term resistance  against RSV infection in the young.

项目概要/摘要 呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿严重急性下呼吸道感染的主要原因 牛 RSV (BRSV) 与人类 RSV 密切相关，是导致儿童感染的重要原因。 幼牛中 BRSV 感染的发病率与 HRSV 感染有许多惊人的相似之处。 人类和牛是近亲繁殖群体，自然易受 BRSV 感染。 小牛感染代表了研究儿童 RSV 感染和抗病毒免疫的优秀模型。 RSV 的免疫原性很差，这成为开发安全有效的疫苗的一个复杂因素。 RSV 疫苗。聚酐纳米疫苗作为佐剂和疫苗递送显示出巨大的前景。 啮齿动物模型中的载体，因为它们能够通过两种途径促进增强的免疫原性 管理和提供持续抗原暴露的能力。在先前资助的 NIH 拨款中， 聚酐纳米疫苗平台用于开发一种有效的粘膜纳米疫苗， 纳入来自 BRSV 的融合后 F 和 G 蛋白。接种 BRSV-F/G 的新生小牛 纳米疫苗在粘膜中产生病毒特异性细胞和体液免疫反应，并证明 显着减少病毒负荷和疾病相关病理学本申请的总体目标。 旨在提高用于对抗 RSV 的聚酸酐纳米颗粒平台的既定效率 新生儿感染，并进一步表征与相关的粘膜免疫反应 目标 1 中的实验建立了融合后的既定效率。 F/G 纳米疫苗结合了额外的 toll 样受体激动剂和修饰 粘膜/肠胃外接种方案。目标 2 中的实验将确定粘膜的功效。 纳米疫苗融合了来自 BRSV 的融合前 F 和 G 蛋白，并表征了 新生犊牛呼吸道中针对融合前和融合后 F 蛋白的抗体反应。 目标 3 中的实验将确定聚酸酐纳米颗粒诱导免疫的持续时间 疫苗接种，同时确定与 RSV 长期耐药性相关的粘膜免疫反应 我们对 RSV 感染和免疫的了解大部分来自于对啮齿类动物和小牛的研究。 成年动物；；然而，这里提出的实验将研究自然宿主-病原体的相互作用，并将 我们检查新生儿的反应，该人群通常受到严重 RSV 疾病的影响。 预计这些研究将通过确定一种安全有效的疫苗来产生积极影响 儿童和动物，并通过确定长期抵抗所需的免疫反应 预防年轻人 RSV 感染。