Development of a mucosal, polyanhydride-based nanoparticle vaccine for use against RSV infection in the neonate

开发一种基于聚酐的粘膜纳米颗粒疫苗，用于抵抗新生儿 RSV 感染

• 批准号: 10215576
• 负责人: Jodi McGill
• 金额: $ 57.56万
• 依托单位: IOWA STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-12 至 2023-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10215576
• 关键词: Acute; Adjuvant; Adult; Affect; Agonist; Anhydrides; Animals; Antibody Response; Antigens; CD8-Positive T-Lymphocytes; Cattle; Child; Cold Chains; DNA; Development; Disease; Dose; Elderly; Encapsulated; Family suidae; Formulation; Funding; G-substrate; GTP-Binding Proteins; Generations; Grant; Human; Immune; Immune response; Immune system; Immunity; Immunization; Immunize; Immunocompromised Host; Immunoglobulin A; Incidence; Infant; Infection; Knowledge; Life; Lower Respiratory Tract Infection; Memory; Microscopic; Modeling; Modification; Morbidity - disease rate; Mucosal Immune Responses; Mucosal Immunity; Mucous Membrane; Neonatal; Pathogenicity; Pathology; Polyanhydrides; Polymers; Population; Property; Proteins; Regimen; Resistance; Respiratory Syncytial Virus Infections; Respiratory Syncytial Virus Vaccines; Respiratory System; Respiratory syncytial virus; Respiratory syncytial virus RSV F proteins; Risk; Risk Factors; Rodent; Rodent Model; Route; Study models; Surface; Temperature; Toll-like receptors; United States National Institutes of Health; Vaccinated; Vaccination; Vaccines; Viral Load result; Virion; Virus; Virus Diseases; Virus Shedding; Wheezing; allergic airway disease; antiviral immunity; base; biomaterial compatibility; burden of illness; design; experience; experimental study; high risk; immunogenic; immunogenicity; improved; influenzavirus; innovation; mature animal; mouse model; mucosal vaccination; nanoparticle; nanovaccine; neonate; novel; pathogen; prevent; response; stem; success; vaccine access; vaccine delivery; vaccine development

Project Summary/Abstract  Respiratory syncytial virus (RSV) is a leading cause of severe acute lower respiratory tract infection in infants  and children worldwide. Bovine RSV (BRSV) is closely related to human RSV and a significant cause of  morbidity in young cattle. BRSV infection in calves displays many striking similarities to HRSV infection in  humans, and cattle are an outbred population that is naturally susceptible to BRSV infection. Therefore, BRSV  infection in calves represents an excellent model for studying RSV infection and antiviral immunity in children.  RSV is poorly immunogenic and this has been a complicating factor in the development of a safe and effective  RSV vaccine. Polyanhydride nanovaccines have shown great promise as adjuvants and vaccine delivery  vehicles in rodent models due to their ability to promote enhanced immunogenicity through both the route of  administration and the ability to provide sustained antigen exposure. In a previously funded NIH grant, the  polyanhydride nanovaccine platform was used to develop an efficacious, mucosal nanovaccine that  incorporated the post-­fusion F and G proteins from BRSV. Neonatal calves vaccinated with the BRSV-­F/G  nanovaccine develop virus-­specific cellular and humoral immune responses in the mucosa, and demonstrate  significant reductions in viral burden and disease-­associated pathology. The overall objective of this application  is to improve upon the established efficacy of the polyanhydride nanoparticle platform for use against RSV  infection in the neonate, and to further characterize the mucosal immune responses that correlate with  resistance to RSV infection. The experiments in Aim 1 build upon the established efficacy of the post-­fusion  F/G nanovaccine with the incorporation of additional toll like receptor agonists and modifications to the  mucosal/parenteral inoculation regimen. The experiments in Aim 2 will determine the efficacy of a mucosal  nanovaccine that incorporates the pre-­fusion F and G proteins from BRSV, as well as characterize the  antibody response towards the pre-­fusion and post-­fusion F protein in the respiratory tract of neonatal calves.   The experiments in Aim 3 will determine the duration of immunity induced by polyanhydride nanoparticle  vaccination, while determining the mucosal immune responses that correlate with long-­term resistance to RSV  infection in the calf. Much of our knowledge of RSV infection and immunity stems from studies in rodents and  adult animals;; however, the experiments proposed here will study a natural host-­pathogen interaction and will  examine the response in the neonate, the same population commonly affected by severe RSV disease. We  anticipate that these studies will have a positive impact by identifying a safe and efficacious vaccine for use in  children and animals, and by determining the immune responses that are necessary for long-­term resistance  against RSV infection in the young.

项目摘要/摘要 呼吸综合病毒（RSV）是婴儿严重急性下呼吸道感染的主要原因 和全世界的孩子。牛RSV（BRSV）与人RSV密切相关，这是 年轻牛的发病率。 BRSV感染犊牛显示出许多与HRSV感染的惊人相似之处 人类和牛是一种自然容易受到BRSV感染的毒品人群。因此，BRSV 犊牛感染是研究儿童RSV感染和抗病毒药免疫的绝佳模型。 RSV免疫原性不佳，这是安全有效的发展的复杂因素 RSV疫苗。多酸盐纳米甲苯雄酮作为佐剂和疫苗的递送表现出了很大的希望 啮齿动物模型中的车辆由于能够通过两种途径促进免疫原性的能力 给药和提供持续抗原暴露的能力。在先前资助的NIH赠款中 多酸盐纳米霉素平台用于开发一种有效的粘膜纳米霉素，该平台 掺入BRSV的融合后F和G蛋白。新生儿犊牛用BRSV-F/g接种疫苗 纳米霉素发育病毒特异性细胞和粘膜中的体液免疫反应，并证明 病毒负担和与疾病相关的病理学显着减少。该应用程序的总体目标 是为了提高多丙二醇纳米颗粒平台的既定有效性用于RSV 新生儿感染，并进一步表征与之相关的粘膜免疫反应 对RSV感染的抗性。 AIM 1中的实验建立在融合后既定有效性的基础上 f/g纳米酮具有其他收件人的基础架构，例如接收者和对 粘膜/肠胃外接种方案。 AIM 2中的实验将决定粘膜的有效性 纳米霉素结合了BRSV的融合前F和G蛋白，并表征 对新生小腿呼吸道中融合前和融合后F蛋白的抗体反应。 AIM 3中的实验将确定由多酸酯纳米颗粒诱导的免疫持续时间 疫苗接种，同时确定与长期抵抗RSV相关的粘膜免疫反应 小牛感染。我们对RSV感染和免疫学的许多了解源于对啮齿动物和 成年动物；但是，这里提出的实验将研究自然的宿主 - 病原体相互作用，将 检查新生儿的反应，相同的种群通常受严重RSV疾病的影响。我们 预计这些研究将通过确定安全有效的疫苗来产生积极的影响 儿童和动物，并确定长期抵抗所必需的免疫反应 反对年轻人的RSV感染。