Genetic and Molecular Basis of Congenital Contractures

先天性挛缩的遗传和分子基础

基本信息

  • 批准号:
    7982492
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.32万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-03-05 至 2011-03-04
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The goal of this project is to investigate the etiology and pathogenesis of congenital contractures. This will be accomplished by characterizing the extent to which genes that encode sarcomeric proteins of fast-twitch myofibers cause contractures in a group of syndromes collectively called the distal arthrogryposes (DAs). Each DA syndrome, of which there are ten (i.e., DA1-DA10), is typified by dominantly inherited non-progressive contractures of the, hand, hips, and feet (e.g., clubfoot)--the body areas most commonly affected by isolated contractures. The two most common forms of DA, DA1 and DA2B, are caused by mutations in TPM2 and TNNI2 or TNNT3, respectively, each of which encodes a component of the troponin-tropomyosin complex of fasttwitch myofibers. Thus, DA syndromes are new and a unique class of muscle disease caused by congenital perturbation of the fast-twitch contractile apparatus. Using a collection of 118 families and approximately 400 cases with DA, including several large, multiplex pedigrees, we propose to: (1) perform a genome-wide screen to identify additional positional candidate genes for congenital contractures; (2) screen DA cases for mutations in positional candidate genes and functional candidate genes that encode candidate sarcomeric proteins; (3) characterize the gross, histological, and ultrastructural characteristics of muscles of individuals with mutations in genes that encode sarcomeric proteins; and (4) investigate the relationship between disease-causing mutations, mRNA expression, protein expression, and phenotypic characteristics of individuals with DA. The data generated herein will provide us with an opportunity to (1) directly study the pathogenesis of congenital contractures, (2) design in-vitro studies of contractility with mutant proteins, (3) plan a strategy for developing an animal model of congenital contractures, (4) consider novel therapeutic interventions, and (5) test whether genes that cause DA syndromes are associated with susceptibility to idiopathic clubfoot.
该项目的目的是研究先天性缔约的病因和发病机理。这将通过表征编码快速肌纤维的肉瘤蛋白在多大程度上导致一组综合症中染色体的肉瘤蛋白的程度来实现。每个DA综合征,其中有十个(即DA1-DA10),均以主要继承的非遗传性非进行闭合,手,臀部和脚部(例如Clubfoot) - 最常见的身体区域受隔离闭合影响。 DA,DA1和DA2B的两种最常见形式分别是由TPM2和TNNI2或TNNT3中的突变引起的,每个突变都编码了FastTtwitch肌纤维的肌钙蛋白 - 曲霉霉素复合物的成分。因此,DA综合征是新的,并且是由快速交换收缩机构的先天性扰动引起的独特肌肉疾病。我们使用118个家庭和大约400例DA病例(包括几种大型多重谱系),我们建议:(1)执行全基因组筛查,以识别先天性缔约的其他位置候选基因; (2)筛选了编码候选肉瘤蛋白的位置候选基因和功能候选基因突变的筛查病例; (3)表征具有编码肉瘤蛋白的基因中突变的个体肌肉的总体,组织学和超微结构特征; (4)研究DA患者的个体的引起疾病突变,mRNA表达,蛋白质表达和表型特征之间的关系。本文生成的数据将为我们提供一个机会(1)直接研究先天性染色体的发病机理,(2)设计与突变蛋白收缩性的体外研究研究,(3)计划开发先天性染色体模型的策略,(4)考虑新的治疗性干预措施,以及(5)测试是否会引起DA综合症的基因,是否与DA综合症相关。

项目成果

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