Recognition of O-GlcNAc Modified Proteins Using Site-Specific Antibodies
使用位点特异性抗体识别 O-GlcNAc 修饰蛋白
基本信息
- 批准号:10697563
- 负责人:
- 金额:$ 27.58万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-06-15 至 2025-05-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AffinityAgeAntibodiesAreaArteriesAutoantigensBindingBiological AssayCalmodulinCardiopulmonaryCell ProliferationCessation of lifeCharacteristicsClinicalDeteriorationDevelopmentDiagnosisDiseaseDisease ProgressionEnzyme-Linked Immunosorbent AssayEnzymesEpitopesExhibitsFemaleFutureGlucosamineGlucoseGoalsHealthHumanHypertensionImmune systemImmunoprecipitationInsulin ResistanceLungMetabolicMethodologyMethodsModificationMolecular TargetMonitorMonoclonal AntibodiesMorphologyNOS3 geneNatureNitric OxideO-GlcNAc transferasePathologicPathway interactionsPatientsPeptidesPhasePhenotypePhosphorylationPhosphorylation SitePost-Translational Protein ProcessingProductionProtein-Carbohydrate InteractionProteinsPulmonary Vascular ResistancePulmonary artery structureReagentRecombinant ProteinsRegulationReportingResearchResearch PersonnelRoleSerineSiteSpecificityStimulusSyndromeSystemTherapeuticThreonineVascular DiseasesVasoconstrictor AgentsVasodilationVasodilator AgentsWestern BlottingWorkendothelial dysfunctionglucose metabolismglycosylationhuman modelimprovedin vitro Modelmalemutantnovelnovel therapeutic interventionpolyclonal antibodyprematureprotein purificationpulmonary arterial hypertensionpulmonary arterial pressurepulmonary artery endothelial cellpulmonary vascular disorderresponseright ventricular failureskillstargeted treatmenttime intervaltoolvaccination strategyvascular endothelial dysfunctionvasoconstriction
项目摘要
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive disorder characterized by high
blood pressure (hypertension) in the arteries of the lungs (pulmonary artery) for no apparent
reason. PAH is a disease of pulmonary vascular endothelial dysfunction with nitric oxide (NO)
deficiency and dysregulated glucose metabolism/utilization. It is a heterogeneous disorder likely
to be comprised of overlapping syndromes with varying origins and pathobiologies that presents
with many phenotypes. The idiopathic form of pulmonary arterial hypertension (IPAH) is
progressive and results in the deterioration of cardiopulmonary function and premature death.
The mean age at diagnosis of IPAH is 50 years with a higher female to male ratio. Presently,
PAH is considered a vasculopathy, and metabolic dysregulation has emerged as a major area
of research in the pathobiology of the disease. These metabolic changes results in structural
and morphological changes within the lung vasculature and cause increased pulmonary artery
pressure and pulmonary vascular resistance, which lead to right ventricular failure. Our lab and
others have shown that IPAH patients exhibit altered levels of NO, O-GlcNAc, glucose
metabolism, and insulin resistance. The nature of the primary abnormalities that trigger and
perpetuate these characteristics remains unclear. Currently, all therapies in PAH target
vasodilators and vasoconstrictors pathways (e.g. NO deficiency). The future of IPAH therapies
depend on our ability to identify the new molecular targets within these pathways. However, the
tools available to understand the role of glycosylation in human health and disease are lacking.
In particular, highly specific antibodies that can recognize peptide specific sequences modified
by O-GlcNAc is needed to help us better understand the disease pathobiology and improve
treatment of pathologic phenotypes in IPAH. Here we propose to create the first antibodies to
allow the study researchers to investigate the role of O-GlcNAc in PAH. We anticipate that these
antibodies will help shed light on PAH disease mechanism(s), and potentially offer new
therapeutic approaches.
肺动脉高压(PAH)是一种进行性疾病,其特征是高血压
肺动脉(肺动脉)的血压(高血压)没有明显的变化
原因。 PAH是一种肺血管内皮功能障碍与一氧化氮(NO)相关的疾病
缺乏和葡萄糖代谢/利用失调。它可能是一种异质性疾病
由具有不同起源和病理学的重叠综合征组成
具有多种表型。特发性肺动脉高压 (IPAH) 是
进行性并导致心肺功能恶化和过早死亡。
诊断 IPAH 的平均年龄为 50 岁,女性与男性的比例较高。目前,
PAH 被认为是一种血管疾病,代谢失调已成为一个主要领域
该疾病的病理学研究。这些代谢变化导致结构
和肺血管系统内的形态变化并导致肺动脉增加
压力和肺血管阻力,导致右心室衰竭。我们的实验室和
其他研究表明,IPAH 患者的 NO、O-GlcNAc、葡萄糖水平发生改变
代谢和胰岛素抵抗。引发和引发的主要异常的性质
使这些特征永久化仍不清楚。目前,PAH 的所有治疗方法均以
血管扩张剂和血管收缩剂途径(例如 NO 缺乏)。 IPAH疗法的未来
取决于我们识别这些途径中新分子靶点的能力。然而,
缺乏可用于了解糖基化在人类健康和疾病中的作用的工具。
特别是,可以识别修饰的肽特定序列的高度特异性抗体
需要 O-GlcNAc 来帮助我们更好地了解疾病病理学并改善
IPAH 病理表型的治疗。在这里,我们建议创建第一个抗体
允许研究人员研究 O-GlcNAc 在 PAH 中的作用。我们预计这些
抗体将有助于阐明 PAH 疾病机制,并可能提供新的
治疗方法。
项目成果
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