STIM1 and metabolic flexibility

STIM1 和代谢灵活性

基本信息

  • 批准号:
    9895772
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-04-01 至 2022-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The prevalence of metabolic diseases such as insulin resistance, diabetes and obesity are reaching epidemic proportions in the US. Physical inactivity and overnutrition are major contributors to these conditions. An increased understanding of how physical activity and fuel supply links skeletal muscle with whole body metabolism is likely to yield important mechanistic insights into metabolic disease and to contribute to the development of novel therapeutic strategies. Calcium signaling in skeletal muscle is critical for muscle contraction, metabolism, and gene expression. The role of calcium entry has been offered as a mechanism for controlling long-term signaling events such as limiting fatigue during exercise. Our research centers on the role of stromal interaction molecule 1 (STIM1), a calcium sensor required for store-operated calcium entry (SOCE), as a key regulator of skeletal muscle calcium signaling. Our current program is focused on the role of STIM1 in oxidative metabolism. Our preliminary data demonstrate that loss of STIM1 alters oxidative metabolism and impairs muscle performance. Here, we will establish the specific changes in metabolism produced by changes in STIM1 signaling and establish the mechanisms through which STIM1 influences muscle metabolism. Specific Aims proposed in this application include: to determine how STIM1 regulates metabolic flexibility; to determine how STIM1 regulates mitochondrial calcium signaling and function; and to determine whether MAP4K4 regulates STIM1 signaling and skeletal muscle metabolism. We will use methodologies that include genetically modified mouse models of STIM1, high resolution calcium imaging, bioenergetics, and metabolomics to address these aims. The studies we propose may provide novel insight to the role of calcium in regulating the metabolic flexibility of skeletal muscle and are likely to have significant implications for the treatment of impaired muscle metabolism associated with diabetes mellitus and other metabolic diseases.
胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖等代谢性疾病的患病率已达到 美国的流行病比例。缺乏身体活动和营养过剩是造成这些问题的主要原因 状况。加深对身体活动和燃料供应如何联系骨骼肌的了解 全身代谢可能会对代谢疾病产生重要的机制见解 并为新的治疗策略的开发做出贡献。骨骼中的钙信号传导 肌肉对于肌肉收缩、新陈代谢和基因表达至关重要。钙进入的作用 已被提供作为控制长期信号事件(例如限制疲劳)的机制 运动期间。我们的研究重点是基质相互作用分子 1 (STIM1) 的作用,这是一种 钙池操作钙进入(SOCE)所需的钙传感器,作为骨骼的关键调节器 肌肉钙信号传导。我们目前的项目重点是 STIM1 在氧化中的作用 代谢。我们的初步数据表明 STIM1 的缺失会改变氧化代谢 损害肌肉性能。在这里,我们将确定新陈代谢产生的具体变化 STIM1 信号传导的变化并建立 STIM1 影响肌肉的机制 代谢。本申请提出的具体目标包括: 确定 STIM1 如何调节 代谢灵活性;确定 STIM1 如何调节线粒体钙信号传导和功能; 并确定 MAP4K4 是否调节 STIM1 信号传导和骨骼肌代谢。我们 将使用包括 STIM1 转基因小鼠模型、高分辨率 钙成像、生物能量学和代谢组学来实现这些目标。我们建议的研究 可能为钙在调节骨骼代谢灵活性中的作用提供新的见解 肌肉,可能对肌肉代谢受损的治疗产生重大影响 与糖尿病和其他代谢性疾病有关。

项目成果

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