Study to establish safety, tolerability and feasibility of LM11A-31 as a neuroprotective agent in aging people living with HIV and neurocognitive impairment on antiretroviral therapy

研究确定 LM11A-31 作为神经保护剂对老年艾滋病毒感染者和抗逆转录病毒治疗神经认知障碍患者的安全性、耐受性和可行性

基本信息

  • 批准号:
    10762833
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 69.89万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-15 至 2028-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract HIV infection of the nervous system results in chronic infection, inflammation, neuropsychiatric problems and cognitive decline in up to 50% of people living with HIV with no effective treatments to-date. Inflammation appears early in the disease process and causes progressive neuronal damage due, in part, to factors released by activated microglia and macrophages. In cultured neurons and mice, expressing the HIV gp120 transgene these factors induce intracellular calcium accumulation, cytoskeletal damage and focal swelling, in a fashion similar to early Alzheimer’s disease (AD) pathology, suggesting a common substrate for disease progression. Age-dependent accumulation of the p75 neurotrophin receptor occurs early in disease and is thought to contribute to pathogenesis by shifting the balance of neurotrophin signaling away from protective, regenerative pathways. Treatment of aging and gp120 transgenic mice with a small non-peptide p75NTR ligand, LM11A-31, suppressed cholinergic degeneration, inflammation and neuronal damage. In cats chronically infected with feline immunodeficiency virus, ten weeks of oral treatment with LM11A-31 prevented degeneration, improved cognitive behaviors, reduced anxiety and CSF viral titers in the absence of any adverse effects on systemic viremia, PBMC FIV burden, or CD4:CD8 T cell ratios. Since p75NTR is normally expressed at very low levels in adult brain but is upregulated in response to injury or disease, it provides a unique target for therapy with minimal potential for off-target effects. The drug is orally bioavailable, crosses the blood brain barrier and has no significant adverse effects in humans at therapeutic concentrations. To explore the potential of LM11A-31 as a disease modifying neuroprotective treatment, the proposed studies will establish the safety and tolerability of LM11A-31 treatment in a small cohort of stable virally-suppressed participants with HIV and mild neurocognitive impairment. Safety measures will be supplemented with exploratory characterization of traditional and novel biomarkers for early detection of inflammation and neurodegeneration in CSF and blood. A novel fMRI Hcorr analysis will be used to provide a sensitive measure of early immune and p75NTR activation with the potential to identify individuals in early stages of neurodegeneration. Serial neuropsychological test results will provide preliminary data and facilitate transition to a subsequent efficacy trial for prevention of cognitive decline. These studies are expected to show that LM11A-31 is safe to use in people living with HIV and to lay the groundwork for a larger efficacy trial designed to demonstration protection from neuronal damage and cognitive decline.
抽象的 神经系统的HIV感染导致慢性感染,感染,神经精神病学 多达50%的艾滋病毒患者没有有效的问题和认知能力下降 迄今为止的治疗。炎症在疾病过程的早期出现,并导致渐进性 神经元损害部分是由于活化的小胶质细胞和巨噬细胞释放的因素。在 培养的神经元和小鼠,表达HIV GP120转基因这些因素诱导 细胞内钙积累,细胞骨架损伤和局灶性吞咽,以类似的方式 到早期阿尔茨海默氏病(AD)病理学,这表明疾病的常见底物 进展。 p75神经营养蛋白受体的年龄依赖性积累发生在早期 疾病,被认为通过转移神经营养蛋白的平衡来促进发病机理 信号远离受保护的再生途径。衰老和GP120的治疗 具有小的非肽P75NTR配体LM11A-31的转基因小鼠抑制了胆碱能 变性,感染和神经元损伤。在长期感染猫的猫中 免疫缺陷病毒,LM11A-31口服治疗十周可阻止变性, 在没有任何的情况下,改善了认知行为,减轻焦虑和CSF病毒滴度 对全身病毒血症,PBMC FIV负担或CD4:CD8 T细胞比率的不利影响。自P75NTR以来 通常在成人大脑中以非常低的水平表达,但会因受伤或 疾病,它为治疗提供了一个独特的靶标,其脱靶效应的潜力很小。这 药物是口服生物利用的,越过血脑屏障,没有明显的不良影响 在治疗浓度的人类中。探索LM11A-31作为疾病的潜力 修改神经保护治疗,拟议的研究将确定安全性和 LM11A-31治疗的耐受性在一小部分稳定的几个稳定参与者中 艾滋病毒和轻度神经认知障碍。安全措施将补充 传统和新型生物标志物的探索性表征 CSF和血液中的炎症和神经变性。新型的fMRI HCORR分析将是 用于提供对早期免疫和P75NTR激活的敏感测量 在神经退行性的早期阶段识别个体。序列神经心理学测试结果 将提供初步数据,并促进过渡到随后的有效性试验以进行预防 认知能力下降。预计这些研究将表明LM11A-31可以安全使用 患有艾滋病毒的人并为更大的效率试验奠定基础 示威保护免受神经元损害和认知能力下降。

项目成果

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