Interactions between microglia and dopaminergic neurons regulates dopamine neurotransmission
小胶质细胞和多巴胺能神经元之间的相互作用调节多巴胺神经传递
基本信息
- 批准号:9314711
- 负责人:
- 金额:$ 22.65万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-03-01 至 2019-02-28
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AcuteAddressAffectAnti-Inflammatory AgentsAnti-inflammatoryBehavioralBiochemicalBiological ModelsBrainBrain-Derived Neurotrophic FactorCd68Cell Membrane PermeabilityCellsCentral Nervous System InfectionsCessation of lifeCocaineCommunicationComorbidityControl GroupsDataDevelopmentDiseaseDopamineDopamine D1 ReceptorDopamine D2 ReceptorDopamine ReceptorDopaminergic AgentsDrug abuseElectrophysiology (science)EngineeringEnzymesExposure toGoalsGrowth FactorHIVHIV Envelope Protein gp120HIV InfectionsHIV-1HealthHistologicHistologyIL6 geneImageImmune TargetingImmune systemImpairmentIndividualInfectionInflammatoryInterleukin-1 betaInterleukin-6KnowledgeLeadLiteratureMeasuresMediatingMethamphetamineMicrogliaMidbrain structureMolecularMusNTF3 geneNeurocognitiveNeuronsPharmaceutical PreparationsPhysiologyPrevalenceProcessProductionProteinsRecyclingRegulationReportingRoleSignal TransductionSiteSliceStructureSurfaceSynapsesTNF geneTestingTranscriptTransforming Growth Factor betaTransgenic MiceWorkantiretroviral therapybasecellular transductioncombinatorialcytokinedopamine transporterdopaminergic neuronexperimental studyimmune functionimmunoreactivityin vivoinsightmacrophagemethamphetamine exposurenervous system disorderneuropsychiatric disorderneurotransmissionpatch clampsynaptogenesistat Proteintwo-photonuptake
项目摘要
The communication between neurons and microglia is bidirectional. Microglia
modulate neurotransmission, facilitate synapse formation and dissolution, and
provide neuronal protection, but cellular/molecular mechanisms are incompletely
understood. Much of the premise for interactions between dopamine neurons
and microglia is supported by presence of dopamine receptors on microglial cells
allowing them to respond to neuronal signals. The idea is that dopamine receptor
stimulation on microglial cells alters microglial function, which in turn could then
(reciprocally) affect dopamine neurotransmission. Here we will use patch clamp
electrophysiology, two-photon imaging, biochemical and histological approaches
to determine whether and how depleting microglia affects dopamine
neurotransmission and whether HIV-1 Tat, a protein produced in microglial cells
following HIV-1 infection, disrupts dopamine neurotransmission by altering
microglial/DA neurons interactions (Aim 1). We will examine how microglial
activity is affected by dopaminergic signaling in the presence or absence of HIV-
1 Tat, and conversely how microglial products may modulate dopamine
neurotransmission (Aim 2). Finally, since there is a high comorbidity between
HIV-1 infection and drug abuse, and since both methamphetamine and HIV-1 Tat
alter dopamine neurotransmission and affect the immune system, in Aim 3 we
will determine how the combined exposure to HIV-1 Tat and methamphetamine
influences these processes. The proposed work will address two significant
knowledge gaps: 1) reveal the cellular/molecular mechanisms underlying
bidirectional communication between dopamine neurons and microglia, and 2)
determine how HIV-1 Tat modulation of this bidirectional communication reduces
dopamine neurotransmission.
神经元和小胶质细胞之间的通讯是双向的。小胶质细胞
调节神经传递,促进突触形成和溶解,以及
提供神经元保护,但细胞/分子机制不完整
明白了。多巴胺神经元之间相互作用的大部分前提
小胶质细胞受到小胶质细胞上多巴胺受体的支持
使它们能够对神经信号做出反应。这个想法是多巴胺受体
对小胶质细胞的刺激会改变小胶质细胞的功能,进而可以
(相互)影响多巴胺神经传递。这里我们将使用膜片钳
电生理学、双光子成像、生化和组织学方法
确定消耗小胶质细胞是否以及如何影响多巴胺
神经传递以及 HIV-1 Tat(一种小胶质细胞产生的蛋白质)是否
HIV-1 感染后,通过改变多巴胺神经传递来破坏
小胶质细胞/DA 神经元相互作用(目标 1)。我们将研究小胶质细胞如何
在存在或不存在 HIV 的情况下,活性受到多巴胺能信号的影响
1 Tat,以及相反的小胶质细胞产物如何调节多巴胺
神经传递(目标 2)。最后,由于两者之间存在很高的合并症
HIV-1 感染和药物滥用,以及甲基苯丙胺和 HIV-1 Tat
改变多巴胺神经传递并影响免疫系统,在目标 3 中我们
将确定 HIV-1 Tat 和甲基苯丙胺的联合暴露情况
影响这些过程。拟议的工作将解决两个重要问题
知识差距:1)揭示潜在的细胞/分子机制
多巴胺神经元和小胶质细胞之间的双向通讯,2)
确定这种双向通讯的 HIV-1 Tat 调节如何减少
多巴胺神经传递。
项目成果
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