INHIBITION OF PTH SECRETION: CaR AND THE CYTOSKELETON

PTH 分泌的抑制:CaR 和细胞骨架

基本信息

  • 批准号:
    6759539
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.61万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2004-04-01 至 2008-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The molecular mechanisms underlying the secretion of PTH from the parathyroid chief cells remains a mystery. Despite extensive research, the cellular events which lead to this inhibition remain unknown distal to the activation of the CaR. Recent studies in our laboratory have led to an examination of the MAPK pathways utilized by CaR in controlling cellular events including proliferation, differentiation and peptide secretion. Preliminary experiments on PTH release from bovine parathyroid cells suggest that the p38 kinase pathway is critical for the inhibition of PTH secretion during high-calcium conditions. In addition, recent immunohistochemical studies using confocal microscopy have correlated actin polymerization under the apical membrane with high-calcium conditions with the inhibition of PTH secretion. From this and other evidence, we propose the following model. High calcium activates the CaR, which stimulates the p38 pathway and other transduction events, leading to actin polymerization and inhibition of PTH secretion. We further postulate that activation of filamin-1 leads to CaR-mediated actin polymerization and inhibition of secretion. Parathyroid cells secrete large amounts of PTH under low Ca2+ [o]conditions, often considered the basal state. Issues, which remain poorly understood concerning PTH secretion under low Ca2+[o], include the signal transduction pathways, which support basal PTH secretion and the role of cytoskeleton in active PTH secretion. Recently developed activators and inhibitors of transduction pathways as well as new techniques of molecular biology, which allow genetic manipulation of these pathways, should provide a more comprehensive and detailed study of the transduction pathways in parathyroid cells under low and high Ca2+[o] conditions. Furthermore new understanding of the interplay between lipid raft domains, the cytoskeleton and the secretion cycle suggest a critical role for the microtubular system and caveolin-1 in the regulation of the exocytosis-endocytosis cycle. We postulate the membrane domain bound to CaR and caveolin (the CaR-PTH unit) is free to move along the microtubular and actin filament systems under low Ca2+[o] conditions in a cycle of exocytosis and endocytosis. Phosphorylation of caveolin-1 under high Ca 2+ conditions may anchor the CaR-PTH unit to the plasma membrane, limiting PTH secretion.
描述(申请人提供):甲状旁腺主细胞分泌 PTH 的分子机制仍然是个谜。尽管进行了广泛的研究,导致这种抑制的细胞事件在 CaR 激活的远端仍然未知。我们实验室最近的研究对 CaR 在控制细胞事件(包括增殖、分化和肽分泌)中利用的 MAPK 通路进行了检查。对牛甲状旁腺细胞释放 PTH 的初步实验表明,p38 激酶途径对于高钙条件下抑制 PTH 分泌至关重要。此外,最近使用共聚焦显微镜进行的免疫组织化学研究将高钙条件下顶膜下的肌动蛋白聚合与 PTH 分泌的抑制相关联。根据这一证据和其他证据,我们提出以下模型。高钙激活 CaR,刺激 p38 通路和其他转导事件,导致肌动蛋白聚合并抑制 PTH 分泌。我们进一步假设 filamin-1 的激活导致 CaR 介导的肌动蛋白聚合和分泌抑制。甲状旁腺细胞在低 Ca2+ [o] 条件下(通常被认为是基础状态)分泌大量 PTH。 关于低 Ca2+[o] 下 PTH 分泌的问题仍然知之甚少,包括支持基础 PTH 分泌的信号转导途径以及细胞骨架在主动 PTH 分泌中的作用。最近开发的转导途径激活剂和抑制剂以及分子生物学新技术,可以对这些途径进行基因操作,应该为低和高 Ca2+[o] 条件下甲状旁腺细胞的转导途径提供更全面和详细的研究。此外,对脂筏结构域、细胞骨架和分泌周期之间相互作用的新认识表明,微管系统和 Caveolin-1 在胞吐作用-内吞作用循环的调节中发挥着关键作用。我们假设与CaR和caveolin结合的膜结构域(CaR-PTH单元)在胞吐作用和内吞作用循环中的低Ca2+[o]条件下沿着微管和肌动蛋白丝系统自由移动。在高 Ca 2+ 条件下,caveolin-1 的磷酸化可能会将 CaR-PTH 单元锚定在质膜上,从而限制 PTH 的分泌。

项目成果

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