Interpreting Bone Morphogenetic Protein Gradients in Vertebrate Development

解释脊椎动物发育中的骨形态发生蛋白梯度

基本信息

  • 批准号:
    10677094
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-23 至 2025-09-22
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Animal development consists of complex cell coordination and rearrangement via intercellular communications. It is not well understood how progenitor cells interpret neighbor cell signals that impact cell fate decisions. One critical signaling element in animal development is morphogen signaling. Bone morphogenetic protein (BMP) acts as a morphogen to pattern the dorsoventral (DV) axis during vertebrate development, where BMP concentration gradients correlate with different cell identities. To study the mechanism in which progenitors interpret BMP gradients, I look to zebrafish development. Zebrafish are transparent during embryonic and larval stages, facilitating high resolution microscopy of cell fate change and migration patterns. Zebrafish share more than 70% of their genes with humans, making them excellent models for human development and disease research. Using zebrafish embryos, I will manipulate BMP concentration, progenitor cell location, and BMP signal duration within mesodermal progenitors and determine the morphogenetic outcome. In Aim 1 of this project, I will investigate the mechanism in which BMP signal coordinates its migration and cell fate gene expression that results in its characteristic morphogenetic output. With DV BMP morphogenetic signaling, cells may be positioned in embryonic domains where the microenvironment affects a binary fate switch. To answer my question, I will be using transgenic embryos to conditionally overexpress ectopic BMP signal. Transplanting transgenic cells into wildtype (WT) embryos prior to gastrulation stages will allow for the analysis of transgenic cell fate decisions within the WT environment. I will analyze time lapses of developing embryos containing these transgenic cells using spinning disk confocal microscopy. Cell fates will be genetically assessed using in situ hybridization and fate-specific fluorescent probes before, during and after gastrulation. In Aim 2, I will be determining the role that BMP signal duration has on cell fate decisions. I will be utilizing the Auxin Inducible Degron (AID) system to create specific durations of BMP signaling and BMP target gene expression in order to determine how signal duration impacts fate. Because a direct BMP target protein inhibits the transcription of cell fate specific transcription factors, I hypothesize that the duration of BMP signaling would change the amount of time that this target gene is present, allowing cell fate genes to bind when they normally would not be able to, thus altering cell fates. The combined use of cell autonomous reporter fish lines, transplantation, gene expression analysis, transgenic fish utilizing the AID system, and spinning disk confocal microscopy will allow me to test my hypotheses.
项目摘要/摘要 动物发育包括复杂的细胞协调和通过细胞间通信的重排。 尚不清楚祖细胞如何解释影响细胞命运决策的邻居细胞信号。一 动物发育中的关键信号传导元素是形态信号传导。骨形态发生蛋白(BMP) 充当形态学,在脊椎动物发育过程中对背腹轴(DV)轴进行模板,其中BMP 浓度梯度与不同的细胞身份相关。研究祖细胞的机制 解释BMP梯度,我希望进行斑马鱼的发展。斑马鱼在胚胎和 幼虫阶段,促进细胞命运变化和迁移模式的高分辨率显微镜。斑马鱼分享 超过70%的基因与人类,使其成为人类发展和 疾病研究。使用斑马鱼胚胎,我将操纵BMP浓度,祖细胞位置和 中胚层祖细胞中的BMP信号持续时间并确定形态发生结果。在目标1中 这个项目,我将研究BMP信号坐在其迁移和细胞命运基因的机制 导致其特征形态发生输出的表达。 DV BMP形态发生信号传导,细胞 可能位于微环境影响二进制命运开关的胚胎结构域中。回答 我的问题是,我将使用转基因胚胎来有条件地表达异位BMP信号。移植 转基因细胞在胃阶段之前进入野生型(WT)胚胎,将允许转基因分析 WT环境中的细胞命运决策。我将分析开发包含胚胎的时间段 这些转基因细胞使用旋转磁盘共聚焦显微镜。细胞命运将在遗传上使用 胃部,期间和之后的原位杂交和命运特异性荧光探针。在AIM 2中,我会 确定BMP信号持续时间在细胞命运决策中的作用。我将利用生长素诱导 DEGRON(AID)系统以创建特定的BMP信号传导和BMP靶基因表达的持续时间 确定信号持续时间如何影响命运。因为直接BMP靶蛋白抑制了 细胞命运特定的转录因子,我假设BMP信号的持续时间将改变 存在该靶基因的时间量,允许细胞命运基因在通常不会时结合 能够改变细胞命运。细胞自主记者鱼线的联合使用,移植, 基因表达分析,利用辅助系统的转基因鱼和旋转磁盘共聚焦显微镜将 请允许我检验我的假设。

项目成果

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