Towards Safer and More Effective CART Cell Therapy Through the Modulation of Myeloid Cytokines

通过调节骨髓细胞因子实现更安全、更有效的 CART 细胞疗法

基本信息

  • 批准号:
    10340529
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 60.63万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-12-09 至 2026-11-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Despite the impressive activity of chimeric antigen receptor (CART) T cell therapy in the treatment of B-cell malignancies, the therapy is limited by the development of cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity, as well as by lower rates of durable responses. While CRS is related to extreme elevation of cytokines associated with T cell expansion, the exact etiology of neurotoxicity is unknown and no options for treatment of neurotoxicity are available. It has, however, become apparent that inhibitory myeloid cells and cytokines contribute to both CART cell toxicities and resistance. We have identified granulocyte-macrophage colony- stimulating factor (GM-CSF) as a dominant driver for CART cell toxicity and inhibition of their functions. Our robust preclinical data indicate that GM-CSF inhibition reduces monocyte activation, enhances CART cell functions and prevents the development of both CRS and neurotoxicity in a novel xenograft model for CART cell-associated toxicities. Our additional studies suggest that GM-CSF disruption in CART cells ameliorates their apoptosis, independent of its effect on myeloid cells. These findings were corroborated when we utilized GM-CSF depletion as a therapeutic strategy in patients with cytokine storm and severe Coronavirus Disease 2019, COVID-19. Based on this work, a Phase 1/2 multi-center study of GM-CSF neutralization after CART19 cell therapy was launched. Our central hypothesis is that depletion of GM-CSF results in modulation of myeloid cell behavior, amelioration of CART cell activation, reduction of CART cell associated toxicities, and enhancement of their efficacy. We will leverage our laboratory tools, novel preclinical models, and samples from this clinical trial to test our hypothesis. In Aim 1 of this project, we will examine the interactions between GM-CSF and monocytes after CART cell therapy. In Aim 2 of this project, we will study the effect of GM-CSF directly on CART cells, and Aim 3 will test how these changes affect toxicity and efficacy of CART19 cell therapy in the novel Phase 1/2 clinical trial. Completion of these Aims will identify novel insights into the toxicity and activity of CART cells and will develop a new strategy to prevent CART cell associated neurotoxicity and CRS, potentially enabling the outpatient administration of CART cell therapy.
项目摘要 尽管嵌合抗原受体(CART)T细胞疗法在B细胞治疗中具有令人印象深刻的活性 恶性肿瘤,该疗法受细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性的发展限制, 以及较低的耐用响应速率。虽然CRS与细胞因子的极端升高有关 与T细胞扩展相关,神经毒性的确切病因是未知的,没有治疗的选择 可用神经毒性。但是,很明显,抑制性髓样细胞和细胞因子 有助于推车细胞的毒性和抗性。我们已经确定了粒细胞 - 巨噬细胞菌落 - 刺激因子(GM-CSF)是CART细胞毒性和抑制其功能的主要驱动因素。我们的 强大的临床前数据表明GM-CSF抑制减少了单核细胞的激活,增强了CART细胞 功能并防止在新的异种移植模型中的CRS和神经毒性的发展 与细胞相关的毒性。我们的其他研究表明,CART细胞中的GM-CSF破坏会改善 它们的凋亡,与对髓样细胞的影响无关。当我们使用时,这些发现得到了证实 GM-CSF耗竭是细胞因子风暴和严重冠状病毒疾病患者的治疗策略 2019年,Covid-19。基于这项工作,CART19后GM-CSF中和的1/2阶段多得分研究 发起了细胞疗法。我们的中心假设是GM-CSF的耗竭会导致髓样的调节 细胞行为,改善CART细胞激活,降低CART细胞相关的毒性以及 增强其功效。我们将利用我们的实验室工具,新颖的临床前模型和样品 从这项临床试验来检验我们的假设。在该项目的目标1中,我们将研究 CART细胞疗法后的GM-CSF和单核细胞。在该项目的目标2中,我们将研究GM-CSF的效果 直接在CART细胞上,AIM 3将测试这些变化如何影响Cart19细胞的毒性和功效 新型1/2期临床试验中的治疗。这些目标的完成将确定对毒性的新见解 和CART细胞的活性,并将制定一种新的策略,以防止CART细胞相关的神经毒性和 CRS,有可能实现CART细胞疗法的门诊治疗。

项目成果

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  • 影响因子:
  • 作者:
    Jesus Vera-Aguilera;Narjust Duma;Kelly Gast;Hassan Alkhateeb;Aaron Tande;Nelson Leung;William J. Hogan;Saad J. Kenderian
  • 通讯作者:
    Saad J. Kenderian

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