过氧化还原酶4抑制剂Db2337通过ROS/ERs通路诱导肺癌细胞焦亡的作用和机制研究

The study of new target drug and new death mechanism of lung cancer is of great clinical significance, and the chemotherapeutic drugs induced cell pyroptosis has become a new strategy of tumor therapy. Our previous study has found that compound Db2337 selectively induced pyroptosis through the ROS/ERs pathway in lung cancer cells. Research showed that PRDX4, the critical enzyme in regulating ROS levels, was highly expressed in lung cancer. Meanwhile, we found that Db2337 could directly bind PRDX4, along with inhibition of PRDX4 activity. Also, Db2337 had no significant inhibitory effect on cell growth after PRDX4 was silenced in lung cancer cells. Therefore, we hypothesized that PRDX4 may be the direct target of Db2337 and play an important role in pyroptosis of lung cancer. In the project, we plan to further elucidate the signaling pathway of Db2337-induced pyroptosis at the cellular level, and identify PRDX4 as the direct target of Db2337 at the molecular and cellular levels. We will clarify the signaling pathway of pyroptosis through targeting PRDX4 and the anti-lung cancer activity of Db2337 at the cellular and animal levels. The project will confirm that PRDX4 as the direct target of Db2337, solve the mechanism of Db2337-mediated PRDX4-ROS/ERs-pyroptosis, and provide the novel evidence and drug for lung cancer therapy.

肺癌的新靶点药物和新死亡机制研究具有重要临床意义，化疗药物诱导细胞焦亡成为肿瘤治疗新策略。前期发现化合物Db2337通过ROS/ERs通路选择性诱导肺癌细胞焦亡。PRDX4是调节ROS的重要蛋白，且在肺癌高表达。我们发现Db2337能与PRDX4直接结合，并伴随着对PRDX4活性的抑制。同时，沉默PRDX4后，Db2337对肺癌细胞生长无明显抑制作用。据此，我们推测PRDX4为Db2337的直接靶点，且在肺癌细胞焦亡中起着重要作用。本项目拟在细胞层面上进一步阐明Db2337诱导焦亡的信号通路；在分子和细胞层面上验证PRDX4为Db2337的直接作用靶点；在细胞和动物层面上明确PRDX4介导Db2337诱导焦亡的分子机制和抗肺癌活性。本项目将确证PRDX4是Db2337的直接作用靶点，解决Db2337介导的PRDX4-ROS/ERs-细胞焦亡的机制问题，为肺癌治疗的靶点提供新的依据和药物。

非小细胞肺癌(NSCLC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，由于早期缺乏常规检查，大多数患者确诊时已处于中晚期，很难通过手术彻底治愈。靶向药物已成为NSCLC治疗的热点，但其治疗费用昂贵，远不能满足目前临床的需求，且对于没有潜在可行分子靶点的NSCLC患者也很有限。因此，经典细胞毒性药物仍是NSCLC临床治疗的主要选择。然而，由于高毒副作用，经典细胞毒性药物的临床应用受到严重限制。同时，常规化疗因抗细胞凋亡而失败。因此，高效、低毒候选药物和新肿瘤细胞死亡机制的发现可能为抗NSCLC细胞提供新的策略。细胞焦亡是一种炎症小体诱导的程序性细胞死亡，伴随细胞膜孔隙形成和膜破裂，并释放细胞因子。近年来，GSDME被发现是caspase 3的焦亡底物，也是化疗药物介导焦亡的执行者。研究发现顺铂和紫杉醇可促进GSDME裂解，从而使NSCLC细胞凋亡转变为焦亡。因此，触发焦亡提供了细胞毒性药物和NSCLC死亡的新认识。强活性和低毒性的天然生物产物是开发新型抗NSCLC小分子药物的主要来源之一。在本研究中，我们设计并获得了一种基于天然生物姜黄素和荜茇酰胺的杂化化合物Db2337。与姜黄素和荜茇酰胺相比，Db2337更有效抑制H460细胞生长并对正常细胞的毒性更低；在小鼠急毒实验中证明，Db2337对小鼠的毒性更小。高水平ROS能诱导肿瘤细胞死亡，且肿瘤细胞内ROS的水平明显高于正常细胞，这使得肿瘤细胞更加依赖抗氧化系统来维持自身的氧化平衡状态，也使得肿瘤细胞对ROS的上升更为敏感，故调节ROS水平能够在对正常细胞损伤较小的情况下，选择性杀伤肿瘤细胞, 这可能是Db2337起到选择性杀死NSCLC细胞的原因。本研究结果表明Db2337能够升高活性氧(ROS)生成，诱导细胞焦亡，从而在H460细胞中发挥选择性抗肿瘤作用。同时ROS介导的内质网应激(ERs)刺激可能参与了Db2337诱导焦亡的机制。体内研究显示，Db2337治疗抑制肺肿瘤生长且无明显副作用。综上所述，我们的研究结果首次表明，Db2337可以通过激活ROS/ERs/焦亡途径选择性杀死NSCLC细胞，可作为一种有效且毒性较低的NSCLC治疗剂。

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