tPA is a Neuroprotectant in the Ischemic Brain

tPA 是缺血性脑部的神经保护剂

基本信息

  • 批准号:
    8495006
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.13万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-02-01 至 2018-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Tissue-type plasminogen activator (tPA) is a serine proteinase that activates the zymogen plasminogen into plasmin. In the intravascular space tPA has a beneficial thrombolytic effect. Accordingly, recombinant tPA (rtPA) is used for the treatment of ischemic stroke patients. However, during ischemic stroke there is also an increase in tPA activity in the ischemic tissue which has been deemed as neurotoxic. In this application we postulate that tPA not only is devoid of neurotoxic effects but instead that it is a neuroprotectant that renders neurons resistant to hypoxia/ischemia. Accordingly, in this application we will test the hypothesis that in the ischemic brain tPA induces the activation of th mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway via a mechanism independent of its thrombolytic properties, and that mTOR activation leads to hypoxia-inducible factor-1a (HIF-1a) accumulation and expression of HIF-1a-regulated genes known to have a neuroprotective effect in the ischemic brain.
描述(由申请人提供):组织型纤溶酶原激活剂(tPA)是一种丝氨酸蛋白酶,可将酶原纤溶酶原激活为纤溶酶。在血管内空间,tPA 具有有益的溶栓作用。因此,重组tPA(rtPA)用于治疗缺血性中风患者。然而,在缺血性中风期间,缺血组织中的 tPA 活性也会增加,这被认为具有神经毒性。在本申请中,我们假设 tPA 不仅没有神经毒性作用,而且是一种神经保护剂,可以使神经元抵抗缺氧/缺血。因此,在本申请中,我们将测试以下假设:在缺血性脑中,tPA 通过与其溶栓特性无关的机制诱导哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 途径的激活,并且 mTOR 激活导致缺氧诱导因子 1a (HIF-1a) 已知在缺血性脑中具有神经保护作用的 HIF-1a 调节基因的积累和表达。

项目成果

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