C-type Lectin Receptor Pathways in the Pathogenesis of TB/HIV Co-infection

C型凝集素受体通路在结核病/艾滋病毒双重感染发病机制中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10390479
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 77.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-04-01 至 2025-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Tuberculosis (TB) and Human immunodeficiency virus (HIV) cooperate to drive a deadly co-epidemic that results in approximately 12 million new infections and 4.5 million deaths annually. TB is the leading cause of death in people living with HIV infection, and the risk for new Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infections and TB relapse continue despite restoration of T cells by anti-retroviral (ARV) therapy. A spectrum of immune dysfunction in human subjects with dual disease is well described, including both immune suppression and inappropriate inflammation. The mechanistic bases for many of these outcomes of co-infected individuals, however, are poorly understood and represent an important gap for development of host directed interventions to: 1) restore protective immune responses, 2) reduce pulmonary damage, and 3) complement standard drug therapy. We exploited our access to relevant human tissues and biologicals, and utilized our humanized mouse co-infection model, to identify novel candidate mechanisms for co-infection pathophysiology. As a result, we have preliminary data supporting an HIV-mediated effect to compromise the function of an immune-regulatory C-type lectin receptor in lung macrophages (Mɸ). The objective of this R01 application is to identify HIV-mediated defects in human Mɸ due to native and experimental infection, and demonstrate the impact of these defects in the setting of pulmonary TB. Our hypothesis is that that HIV modulates immunoregulatory CLRs in pulmonary Mɸ and compromises an important innate signaling pathway for recognition and resolution of tissue damaging inflammation in Mtb-infected lungs. We propose the following two aims to test this hypothesis: 1) Determine how compromise of immunoregulatory CLR pathways by HIV promotes pulmonary inflammation following Mtb infection, and 2) Identify mechanism(s) whereby HIV compromises CLR pathways as therapeutic targets to reduce inflammatory outcomes in Mtb/HIV co-infected lungs. These aims will be accomplished by using bio- banked biologicals and tissue from HIV+ donors, in vitro systems, gene deficient mice, and humanized mice. We are well positioned to carry out these studies as our interdisciplinary TB/HIV co-infection team includes immunology, pathology, molecular biology, animal model, and medicinal chemistry expertise. In phase I, we propose to demonstrate that HIV infection interferes with the anti-inflammatory function of MGL and demonstrate the consequences of MGL dysfunction in the Mtb-infected lung. In phase II, we will establish the mechanisms for HIV-mediated disturbance of MGL and explore novel CLR pathway targets as potential therapeutic approaches to reduce pulmonary damage in the setting of TB.
结核病 (TB) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 共同导致致命的共流行病, 结核病每年导致约 1200 万人新感染和 450 万人死亡。 HIV 感染者的死亡以及新结核分枝杆菌 (Mtb) 感染的风险和 尽管通过抗逆转录病毒 (ARV) 治疗恢复了 T 细胞,但结核病仍会复发。 患有双重疾病的人类受试者的功能障碍已得到充分描述,包括免疫抑制和 共同感染个体的许多这些结果的机制基础, 然而,人们对此知之甚少,并且是制定东道国定向干预措施的一个重要差距 目的:1) 恢复保护性免疫反应,2) 减少肺部损伤,3) 补充标准药物 我们利用了相关的人体组织和生物制品,并利用了我们的人源化小鼠。 共同感染模型,以确定共同感染病理生理学的新候选机制。 有初步数据支持艾滋病毒介导的影响免疫调节功能的作用 肺巨噬细胞中的 C 型凝集素受体 (Mɸ)。此 R01 应用的目的是识别 HIV 介导的。 由于天然和实验感染而导致的人类 Mɸ 缺陷,并证明这些缺陷对 我们的假设是 HIV 调节肺部的免疫调节 CLR。 Mɸ 并损害了识别和解决组织损伤的重要先天信号通路 我们提出以下两个目标来检验这一假设:1)确定如何进行。 HIV 对免疫调节 CLR 通路的损害会促进 Mtb 感染后的肺部炎症 感染,以及 2) 确定 HIV 损害 CLR 通路的机制,作为治疗靶点 减少 Mtb/HIV 共同感染肺部的炎症结果这些目标将通过使用生物技术来实现。 储存了来自 HIV+ 供体、体外系统、基因缺陷小鼠和人源化小鼠的生物制品和组织。 我们有能力开展这些研究,因为我们的跨学科结核病/艾滋病毒合并感染团队包括 在第一阶段,我们研究免疫学、病理学、分子生物学、动物模型和药物化学专业知识。 提议证明 HIV 感染会干扰 MGL 的抗炎功能,并证明 Mtb 感染的肺部 MGL 功能障碍的后果 在第二阶段,我们将建立机制。 治疗 HIV 介导的 MGL 紊乱并探索新的 CLR 通路靶点作为潜在的治疗方法 减少结核病肺损伤的方法。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Myeloid C-Type Lectin Receptors in Tuberculosis and HIV Immunity: Insights Into Co-infection?
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