Phase 2B Trial of Memantine for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

美金刚治疗肌萎缩侧索硬化症的 2B 期试验

• 批准号: 8683099
• 负责人: Richard J. Barohn
• 金额: $ 18.5万
• 依托单位: UNIVERSITY OF KANSAS MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2013-06-17 至 2020-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/8683099
• 关键词: Phase; 2B; Trial; Memantine; Treatment

DESCRIPTION (provided by applicant): Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease that affects 30,000 Americans each year. Of these 30,000 Americans, it has been suggested that up to 50% will experience cognitive and behavioral changes in the form of frontotemporal dysfunction and up to 40% will meet criteria for frontotemporal dementia (FTD). Riluzole the only FDA approved agent for ALS extends a patient's lifespan by 2-3 months, and there are no proven therapies for the cognitive changes associated with ALS. More effective therapy for this universally fatal disease is needed. Results from an open label pilot trial of 20 patients treated with memantine at 10 mg twice a day (BID) suggested that treatment with the combination of memantine and riluzole slowed ALS disease progression. This trial also showed that levels of specific protein biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF) at baseline correlated with the rate of disease progression. A concurrent Phase 2 study found no effect with similar dosing; however, the study was limited in terms of power. Comments on previous failed drug trials in ALS have raised the concern that many ALS trials study a potential therapeutic agent at only a single dose and thus may miss the potential efficacy of non FDA approved doses; therefore, this proposed study will test a higher dose of memantine, 20 mg BlD, in a double blind, placebo controlled, randomized trial of 90 patients with ALS to determine if a combination therapy of memantine with riluzole can slow disease progression compared to treatment with riluzole alone. The primary outcome measure will be the rate of disease progression as measured by the ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R). ln addition the investigators will examine the cognitive deficits seen in ALS patients measured by the ALS Cognitive Behavioral Screen (ALS-CBS) and the Neuropsychiatric lnventory Questionnaire (NlP-Q). Finally, specific validated protein biomarkers found in the CSF will be examined to determine if there is a correlation between the levels of these biomarkers and the rate of disease progression. ln particular the investigators will measure the ratio of phosphorylated heavy neurofilament to complement 3 (pNFH/C3) to see if this ratio is predictive of disease progression and if the levels change during therapy with memantine.

描述（由申请人提供）： 肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种致命的神经退行性疾病，每年影响 30,000 名美国人。研究表明，在这 30,000 名美国人中，高达 50% 的人会经历额颞叶功能障碍形式的认知和行为变化，高达 40% 的人会达到额颞叶痴呆 (FTD) 的标准。利鲁唑是 FDA 唯一批准的治疗 ALS 的药物，可将患者的寿命延长 2-3 个月，但目前还没有经过验证的疗法可以治疗与 ALS 相关的认知变化。需要对这种普遍致命的疾病进行更有效的治疗。 对 20 名患者进行的一项开放标签试点试验的结果表明，美金刚和利鲁唑联合治疗可减缓 ALS 疾病进展，每次 10 毫克，每天两次 (BID)。该试验还表明，基线时脑脊液 (CSF) 中特定蛋白质生物标志物的水平与疾病进展速度相关。同时开展的一项 2 期研究发现，相似的剂量没有效果；然而，该研究的功效有限。对先前失败的 ALS 药物试验的评论引起了人们的担忧，即许多 ALS 试验仅研究单剂量的潜在治疗剂，因此可能会错过非 FDA 批准剂量的潜在疗效；因此，这项拟议的研究将在一项对 90 名 ALS 患者进行的双盲、安慰剂对照、随机试验中测试更高剂量的美金刚（20 mg BLD），以确定美金刚与利鲁唑的联合治疗与单独治疗相比是否可以减缓疾病进展。单独使用利鲁唑。主要结果指标是通过 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 测量的疾病进展率。此外，研究人员还将通过 ALS 认知行为筛查 (ALS-CBS) 和神经精神调查问卷 (NlP-Q) 来检查 ALS 患者的认知缺陷。最后，将检查脑脊液中发现的经过验证的特定蛋白质生物标志物，以确定这些生物标志物的水平与疾病进展速度之间是否存在相关性。特别是，研究人员将测量磷酸化重神经丝与补体 3 (pNFH/C3) 的比率，以了解该比率是否可以预测疾病进展以及该水平在美金刚治疗期间是否会发生变化。