Design of Protease Inhibitors to Target HTLV-1

针对 HTLV-1 的蛋白酶抑制剂的设计

基本信息

批准号：
10201509
负责人：
Celia A. Schiffer
金额：
$ 25.13万
依托单位：
UNIV OF MASSACHUSETTS MED SCH WORCESTER
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2020
资助国家：
美国
起止时间：
2020-06-24 至 2023-05-31
项目状态：
已结题

来源：
https://reporter.nih.gov/project-details/10201509
关键词：
Active Sites Address Adopted Advisory Committees Amino Acid Sequence Antiviral Agents Aspartic Endopeptidases Australia Binding Biological Assay Cells Cleaved cell Collection Coupled Crystallization Disease Disease Outbreaks Drug Design Drug resistance Evaluation Evolution FDA approved Funding Generations Genomics HIV-1 HIV-1 protease Hepatitis C virus Heterogeneity Human Human T-lymphotropic virus 1 Immigration Infection Inflammatory Laboratories Lead Leadership Life Life Cycle Stages Malignant Neoplasms Molecular Mutate Peptide Hydrolases Polyproteins Population Predisposition Probability Protease Inhibitor Reagent Reporting Research Research Support Resistance Retroviridae Series Shapes Structure Substrate Specificity Therapeutic Agents Translations Viral Virus base carcinogenicity co-infection design experience improved inhibitor/antagonist neglect novel pressure prevent prophylactic scaffold small molecule inhibitor

项目摘要

Design of Protease Inhibitors to Target HTLV-1 Human T cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) is the first identified human retrovirus that infects millions of people worldwide. HTLV-1 is highly carcinogenic, and infection can lead to life- threatening cancers and disabling inflammatory conditions. A recent major outbreak in Australia, persistent infected populations over the globe, and spread to non-endemic regions with immigration urges immediate action to address this largely neglected disease. Recently, the Global Virus Network Task Force leadership has strongly recommended expanding research on HTLV-1. In stark contrast to the highly related HIV-1, no direct-acting antiviral (DAA) agents have been developed to target HTLV-1 since its discovery almost 40 years ago. Although enzymatically similar, the HTLV-1 protease substrate specificity is quite distinct from HIV-1 protease. This prevents the current HIV-1 protease inhibitors from being effective against HTLV-1, although some have very weak binding. Designing inhibitors to target the substrate envelope of HTLV-1 protease represents the best opportunity for developing a highly potent and robust HTLV-1 inhibitor. Characterization of the substrate envelope will also reveal the molecular basis of substrate specificity for the highly neglected HTLV-1 protease. Translation of our strategies coupled with our extensive experience with HIV-1 will immensely benefit the discovery of small molecule inhibitors against HTLV-1.

设计蛋白酶抑制剂以靶向HTLV-1 人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）是第一个鉴定出感染的人逆转录病毒全球数百万人。 HTLV-1具有高度的致癌性，感染会导致生命 - 威胁癌症并致残炎症状况。最近在澳大利亚的一次重大爆发，全球持续感染人群，并传播到非流行地区移民敦促立即采取行动来解决这种在很大程度上被忽视的疾病。最近，全球病毒网络工作组领导力强烈建议扩大研究 HTLV-1。与高度相关的HIV-1形成鲜明对比的是，没有直接作用抗病毒（DAA）剂自大约40年前发现以来，已经开发出来针对HTLV-1的目标。尽管在酶上相似，但HTLV-1蛋白酶底物的特异性与 HIV-1蛋白酶。这样可以防止当前的HIV-1蛋白酶抑制剂有效 HTLV-1，尽管有些具有非常弱的结合。设计抑制剂以靶向底物 HTLV-1蛋白酶的信封是开发高度有效和的最佳机会强大的HTLV-1抑制剂。底物包膜的表征也将揭示高度忽视的HTLV-1蛋白酶的底物特异性的分子基础。翻译我们的策略以及我们在HIV-1方面的丰富经验将极大地受益发现针对HTLV-1的小分子抑制剂。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Drug Design Strategies to Avoid Resistance in Direct-Acting Antivirals and Beyond.

DOI：
10.1021/acs.chemrev.0c00648
发表时间：
2021-03-24
期刊：
Chemical reviews
影响因子：
62.1
作者：
Matthew AN;Leidner F;Lockbaum GJ;Henes M;Zephyr J;Hou S;Rao DN;Timm J;Rusere LN;Ragland DA;Paulsen JL;Prachanronarong K;Soumana DI;Nalivaika EA;Kurt Yilmaz N;Ali A;Schiffer CA
通讯作者：
Schiffer CA

Inhibiting HTLV-1 Protease: A Viable Antiviral Target.

DOI：
10.1021/acschembio.0c00975
发表时间：
2021-03-19
期刊：
ACS chemical biology
影响因子：
4
作者：
Lockbaum GJ;Henes M;Talledge N;Rusere LN;Kosovrasti K;Nalivaika EA;Somasundaran M;Ali A;Mansky LM;Kurt Yilmaz N;Schiffer CA
通讯作者：
Schiffer CA

Viral proteases: Structure, mechanism and inhibition.

DOI：
10.1016/bs.enz.2021.09.004
发表时间：
2021
期刊：
The Enzymes
影响因子：
0
作者：
Zephyr J;Kurt Yilmaz N;Schiffer CA
通讯作者：
Schiffer CA

Crystal Structure of SARS-CoV-2 Main Protease in Complex with the Non-Covalent Inhibitor ML188.

SARS-CoV-2 主要蛋白酶与非共价抑制剂 ML188 复合物的晶体结构。

DOI：
10.3390/v13020174
发表时间：
2021-01-25
期刊：
Viruses
影响因子：
0
作者：
Lockbaum GJ;Reyes AC;Lee JM;Tilvawala R;Nalivaika EA;Ali A;Kurt Yilmaz N;Thompson PR;Schiffer CA
通讯作者：
Schiffer CA

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10.1016/j.bpj.2008.12.3129
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2009-02-01
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作者：
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通讯作者：
Celia A. Schiffer

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Celia A. Schiffer

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DOI：
10.1016/j.bpj.2011.11.098
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2012-01-31
期刊：
Conference abstract
影响因子：
作者：
Karen Mruk;Shivender M.D. Shandilya;Robert O. Blaustein;Celia A. Schiffer;William R. Kobertz
通讯作者：
William R. Kobertz