Integration of Evolution to Avoid Resistance in Structure Based Drug Design

整合进化以避免基于结构的药物设计中的耐药性

基本信息

项目摘要

Integration of Evolution to Avoid Resistance in Structure Based Drug Design Many of the most deadly diseases that plague our society evolve quickly, challenging our therapeutic strategies. Drug resistance occurs as a result of this evolution when drug pressure changes the balance of molecular recognition events, selectively weakening inhibitor binding while maintaining the biological function of the therapeutic target. Disrupting the therapeutic target’s activity is necessary but not sufficient to avoid resistance. We hypothesize that the multi-dimensional landscape of resistance evolution can be elucidated through integration of experimental and computational data to reveal the key pathways and coupled molecular mechanisms to resistance. Furthermore, we hypothesize that this strategy can be incorporated into structure-based drug design to evaluate novel inhibitors. Resistance occurs under gradual and persistent drug pressure, and interestingly the mutations are not limited to the active site of a drug target, but can occur throughout the enzyme to confer high levels of resistance. The molecular mechanism by which this resistance occurs is not clear. Our aim is to exploit the rich and versatile experimental data, integrating inhibitor potency and crystallographic structures with ensemble dynamics in an internally consistent manner using machine learning to elucidate both the molecular mechanisms of drug resistance and generate predictive models of inhibitor potency.
整合进化以避免基于结构的药物设计中的耐药性 许多困扰我们社会的最致命的疾病迅速演变,挑战着我们的 当药物压力时,这种进化的结果就会出现耐药性。 改变分子识别事件的平衡,选择性削弱抑制剂结合 同时维持治疗靶点的生物学功能。 目标的活动是必要的,但不足以避免阻力。 抗性进化的多维景观可以通过整合来阐明 实验和计算数据揭示关键途径和耦合分子 抵抗机制。 进入基于结构的药物设计来评估新型抑制剂。 耐药性是在逐渐且持续的药物压力下发生的,有趣的是 突变不仅限于药物靶标的活性位点,还可以发生在整个酶中 产生高水平的耐药性的分子机制是 我们的目标是利用丰富且通用的实验数据,整合抑制剂。 具有内部一致的系综动力学的效力和晶体结构 使用机器学习的方式阐明耐药性的分子机制 并生成抑制剂效力的预测模型。

项目成果

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