New computational, transcriptional, and genome editing approaches to the biology of inflammatory bowel disease

研究炎症性肠病生物学的新计算、转录和基因组编辑方法

基本信息

  • 批准号:
    9976502
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 17.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-09-19 至 2022-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Over the past decade, the NIDDK IBDGC (Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium) has generated extraordinary datasets in support of genetic analysis of the onset, progression, and therapeutic response to Crohn's disease and ulcerative colitis. This Ancillary project will complement ongoing IBDGC research by providing parallel statistical genetic analyses focused on transcriptomics, while also developing a novel strategy for genetic manipulation of patient-derived epithelial cells. There are four major biomedical genomics focus areas addressed by the research, namely fine mapping of loci influencing inflammatory bowel disease, elucidation of the cell and molecular function of causal genes, understanding how polymorphism influences pathology, and translating quantitative genetic discoveries into clinical outcomes. Specifically, integrative genomics expertise will be used to refine the credible intervals responsible for complex association signals at individual loci, enhance transcriptional risk scores (TRS) that have recently been shown to provide much greater prediction of disease and progression than genetic risk scores, and explore the potential of in silico predicted transcriptome-wide association studies in the context of IBD. These studies will utilize the IBDGC datasets through collaborative arrangements mediated by data coordinating center. In addition, proof of principle for the use of lipid nanoparticles as an efficient and specific delivery system for genome editing and/or pharmaceutical delivery to targeted cell types in gut- derived organoids will be demonstrated. Single cell RNA-Seq will be used to partition variability in gut epithelial gene expression in the half dozen most common organoid cell types into contributions of the ethnicity, location of the biopsy, type of disease, and source laboratory. This data will serve as a foundation for evaluating the effects of a half dozen gene knock-outs across cell types using the lipid nanoparticle delivery system. All analyses and reagents will be made available to consortium members as expected for collaborative IBDGC research.
项目概要 在过去的十年中,NIDDK IBDGC(炎症性肠病遗传学联盟) 生成了非凡的数据集来支持发病、进展和治疗的遗传分析 对克罗恩病和溃疡性结肠炎的反应。该辅助项目将补充正在进行的 IBDGC 通过提供专注于转录组学的并行统计遗传分析来进行研究,同时还开发 一种对患者来源的上皮细胞进行基因操作的新策略。主要有四个 该研究涉及的生物医学基因组学重点领域,即影响基因座的精细绘图 炎症性肠病,阐明致病基因的细胞和分子功能,了解 多态性如何影响病理学,并将定量遗传发现转化为临床 结果。具体来说,综合基因组学专业知识将用于完善可信区间 负责单个位点的复杂关联信号,增强转录风险评分 (TRS) 最近被证明可以比遗传风险更好地预测疾病和进展 分数,并探索计算机预测全转录组关联研究的潜力 炎症性肠病。这些研究将通过数据介导的协作安排利用 IBDGC 数据集 协调中心。此外,使用脂质纳米粒子作为有效且有效的方法的原理证明 用于基因组编辑和/或药物递送至肠道中目标细胞类型的特定递送系统 将展示衍生的类器官。单细胞 RNA-Seq 将用于区分肠道的变异性 六种最常见的类器官细胞类型中的上皮基因表达对 种族、活检地点、疾病类型和来源实验室。该数据将作为基础 使用脂质纳米颗粒评估跨细胞类型的六种基因敲除的影响 输送系统。所有分析和试剂将按预期提供给联盟成员 IBDGC 合作研究。

项目成果

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