Analyzing a novel mechanism of action of bacterial cAMP producing toxins

分析细菌 cAMP 产生毒素的新作用机制

基本信息

  • 批准号:
    8673121
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 53.79万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-02-01 至 2019-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Our recent discovery that key virulence factors from Bacillus anthracis, edema factor (EF), and Vibrio cholerae, cholera toxin (Ctx), both inhibit protein trafficking to cell-cell junctions is paradigm shifting. EF is a highly active adenylate cyclase and Ctx ADP-ribosylates Gsα subunits to constitutively activate host adenylate cyclase. These two cAMP producing toxins reduce the levels and activity of a small GTPase (Rab11) required in the final step of endocytic recycling of cell adhesion molecules (e.g., cadherins) and signaling proteins (e.g., Notch components) to cell-cell junctions, resulting in disruption of the vascular endothelium (EF) or intestinal epithelium (Ctx). This novel effect of EF and Ctx was discovered and genetically dissected in the model system Drosophila melanogaster (fruit fly), and these cell biological mechanisms translate to toxin action in human vascular endothelial cells (EF) and intestinal epithelial cells (Ctx) as well as in vivo in mice (both EF and Ctx). Another key finding, with important practical implications, was that over-expression of Rab11 can reverse the junction disrupting effects of EF and Ctx in vivo in flies and in human cells. In the current revised grant, we propose three integrated aims to elucidate the pathways mediating the barrier disruptive actions of EF and Ctx and to analyze the consequences of this novel cell biological mechanism in disease pathogenesis. In Aim 1 we will examine the pathways by which high sustained levels of cAMP produced by EF/Ctx reduce Rab11 protein levels to derail junctional transport and explore new potential functions of EF and Ctx related to inhibition of exocyst function in immune cells. In Aim 2, we will investigate how inhibition of endocytic recycling promotes leakage across human cell monolayers and in the vasculature during anthrax infection. Since vascular collapse is a frequent cause of death in anthrax, we will also determine whether increasing Rab11 levels or treating with known traffic-promoting agents can reverse the vascular leakage caused by EF. In Aim 3, we will similarly examine the contribution of exocyst inhibition to the massive fluid secretion that is pathognomonic of cholera and whether elevating endocytic recycling via genetic or pharmacological means is protective in vivo. The proposed studies have important translational relevance to treating anthrax since toxins can reach critical lethal levels just as patients begin to seek medical intervention, when antibiotics are no longer effective. Thus, treatments based on restoring endocytic recycling could be used in conjunction with existing anti-toxin therapies (e.g., anti-toxin antibodies, small molecule inhibitors) to neutralize toxins already present in the circulation. An advantage of traffic-promoting agents is that they would intervene at the very last step when vascular integrity collapses and other organ systems fail. Such traffic-promoting compounds might also increase the efficacy of fluid replacements to treat cholera and to treat other barrier disruptive diseases including: ischemia, asthma, dermatitis, IBD, cancer, ciliary diseases, and neurodegenerative disorders.
描述(由申请人提供):我们最近发现炭疽杆菌、水肿因子 (EF) 和霍乱弧菌、霍乱毒素 (Ctx) 的关键毒力因子均抑制蛋白质运输至细胞-细胞连接,这是一种范式转变。高活性腺苷酸环化酶和 Ctx ADP-核糖基化 Gsα 亚基,组成型激活宿主腺苷酸这两种产生 cAMP 的毒素会降低细胞粘附分子(例如钙粘蛋白)和信号蛋白(例如 Notch 成分)内吞再循环到细胞-细胞连接的最后步骤所需的小 GTP 酶 (Rab11) 的水平和活性。 ,导致血管内皮 (EF) 或肠上皮 (Ctx) 的破坏,EF 和 Ctx 的这种新作用是通过基因发现的。在模型系统果蝇(果蝇)中进行解剖,这些细胞生物学机制转化为人类血管内皮细胞(EF)和肠上皮细胞(Ctx)以及小鼠体内(EF和Ctx)的毒素作用。另一个具有重要实际意义的关键发现是,Rab11 的过度表达可以逆转 EF 和 Ctx 在果蝇和人类细胞体内的连接破坏作用。授予,我们提出了三个综合目标,以阐明介导 EF 和 Ctx 屏障破坏作用的途径,并分析这种新的细胞生物学机制在疾病发病机制中的后果。在目标 1 中,我们将检查高持续水平的 cAMP 的途径。 EF/Ctx 产生的 Rab11 蛋白水平会降低连接运输的脱轨,并探索 EF 和 Ctx 与抑制免疫细胞外囊功能相关的新潜在功能。在炭疽感染期间,内吞循环促进了人体细胞单层和脉管系统的渗漏,因为血管塌陷是炭疽死亡的常见原因,我们还将确定增加 Rab11 水平或使用已知的交通促进剂治疗是否可以逆转引起的血管渗漏。在目标 3 中,我们将类似地检查外囊抑制对霍乱特有的大量液体分泌的影响,以及是否会提高内吞作用。通过遗传或药理学手段进行的回收在体内具有保护作用,因为当抗生素不再有效时,毒素可以达到临界致命水平,因此基于恢复的治疗。内吞再循环可以与现有的抗毒素疗法(例如抗毒素抗体、小分子抑制剂)结合使用,以中和循环中已经存在的毒素。当血管完整性崩溃和其他器官系统衰竭时,这种促进交通的化合物也可能会增加液体替代品治疗霍乱和治疗其他屏障破坏性疾病的功效,包括:缺血、哮喘、皮炎、IBD、癌症、纤毛疾病和神经退行性疾病。

项目成果

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