Defining Mechanisms of Ovarian Rescue

卵巢拯救的定义机制

• 批准号: 9922135
• 负责人: Blanche Capel
• 金额: $ 32.71万
• 依托单位: DUKE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-06 至 2022-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9922135
• 关键词: Acute; Address; Adult; Aftercare; Apoptosis; Biology; Birth; Blood Vessels; Cell Death; Cells; Clinical; Contralateral; DNA Damage; Endothelial Cells; Endothelium; Epithelial; Epithelium; Equilibrium; Family; Feedback; Female; Fertility; Goals; Graft Enhancements; Growing Follicle; Growth; Histology; Homeostasis; Human; Immune; Infertility; Injury; Knowledge; LGR5 gene; Lead; Longevity; Menopause; Methods; Modeling; Mus; Neonatal; Neurons; Organ; Outcome; Ovarian; Ovarian Follicle; Ovary; Ovulation; Patients; Pharmaceutical Preparations; Play; Population; Premature Ovarian Failure; Primordial Follicle; Quality of life; Recovery; Reporter; Repression; Role; Side; Signal Transduction; Source; Surface; System; Testing; Tissues; Woman; Women' s Health; body system; burnout; chemotherapy; design; early onset; exhaustion; experimental study; fetal; genetic approach; granulosa cell; improved; macrophage; mouse model; mullerian-inhibiting hormone; neurotransmission; novel; novel therapeutics; outcome forecast; paracrine; preservation; progenitor; pup; regenerative; repaired; stem cells; therapy design; young woman

Many organs are capable of extensive repair after damage, by known mechanisms that can be exploited clinically.  By  contrast,  in  spite  of  the  central  importance  of  the  ovary  for  human  fertility  and  women’s  health,  many  important aspects of its basic biology, including its capacity for repair, are poorly understood. For example, ovarian  longevity  is  dependent  on  the  supply  of  follicles,  but  how  the  balance  between  quiescent  versus  developing  follicles  is  regulated  has  not  yet  been  determined.  Likewise,  it  was  recently  discovered  that  adult  and  fetal  granulosa  cells  arise  at  independent  stages  from  LGR5+  progenitors  in  the  neonatal  ovarian  surface  epithelium  (OSE)  -­‐  but  whether  these  LGR5+  cells  can  renew  adult  follicles  is  not  known.  Finally,  in  many  organs,  vascular,  neuronal,  and  immune  cells  play  critical  roles  in  repair,  but  their  functions  in  the  ovary  have  not  been  fully  investigated.  We  recently  developed  a  novel  murine  model  of  chemotherapy  (CTx)-­‐induced  infertility  and  premature ovarian failure (POF). Surprisingly, when we grafted a fragment of a normal ovary to one ovary of a CTx-­‐ treated female, grafted females produced multiple litters over the next 5 months, containing normal pups derived  from  both  the  host  and  the  donor.  Histology  revealed  that  only  the  grafted  ovary  was  rescued,  while  the  contralateral side degenerated and all follicles were lost. These experiments show that the ovary can be rescued  after  CTx  through  signals  from  a  normal  ovary.  The  primary  goals  of  this  project  are  to  characterize  the  mechanisms  underlying  the  loss  of  all  follicles  after  CTx,  and  to  determine  how  a  small  graft  from  a  healthy  ovary  rescues  the  host  organ  system.  Our  experiments  are  designed  to  test  three  alternative,  or  complementary,  mechanisms  of  rescue.  First,  preliminary  results  suggest  that  it  is  the  rapidly  dividing  granulosa  cells in growing follicles, and not oocytes, that are the primary target of DNA-­‐damaging chemotherapeutic drugs.  In  Aim  1  we  will  test  whether  the  loss  of  granulosa  cells  in  growing  follicles  leads  to  de-­‐repression  of  quiescent  granulosa cells in primordial follicles, resulting in exhaustion of the reserve pool or “follicle burn out”, and whether  signals  from  the  graft  block  this  depletion.  In  Aim  2,  we  will  test  whether  LGR5+  cells  in  the  OSE  respond  to  damage and give rise to new granulosa cells after grafting. CTx may interfere with this regenerative activity while  signals  from  the  graft  may  promote  it.  In  Aim  3,  we  will  test  whether  the  graft  enhances  signals  from  neural,  vascular, or immune cells that can promote repair after injury. Results may lead to new therapies and change the  prognosis for women undergoing POF from different causes.

许多器官能够通过可通过临床探索的已知机制进行大量修复。 相比之下，尽管卵巢对人类生育和妇女健康的重要性，但许多 其基本生物学（包括维修能力）的重要方面知之甚少。例如，卵巢 寿命取决于供应的供应，但静态与发展之间的平衡是如何 尚未确定卵泡的调节。同样，最近发现成人和胎儿 颗粒细胞是在新生儿卵巢表面上皮的LGR5+祖细胞的独立阶段出现的 （OSE） - - 但这些LGR5+细胞是否可以更新成年收缩。最后，在许多器官中，血管， 神经元和免疫细胞在修复中起关键作用，但它们在卵巢中的功能尚未完全 调查。我们最近开发了一种新型的化学疗法鼠模型（CTX） - 诱导的不育症和 早产卵巢衰竭（POF）。令人惊讶的是，当我们将正常卵巢的碎片移植到一个CTX的一个卵巢时 经过治疗的雌性，嫁接的雌性在接下来的5个月内产生了多个垃圾，其中包含普通幼崽 来自主持人和捐助者。组织学表明，只有嫁接的卵巢才得救，而 对侧侧退化，所有叶子都丢失了。这些实验表明可以救出卵巢 CTX通过正常卵巢信号后。该项目的主要目标是表征 CTX之后所有四个四个损失的基础机制，并确定健康的小移植物如何 卵巢反应宿主器官系统。我们的实验旨在测试三个替代方案，或 完成的救援机制。首先，初步结果表明它是快速分裂的颗粒 成长中的细胞，而不是卵母细胞，是DNA受损化学治疗药物的主要靶标。 在AIM 1中，我们将测试卵泡中颗粒细胞的丢失是否导致静止的抑制作用 原始植物中的颗粒细胞，导致储备池精疲力尽或“卵泡燃烧”，以及是否是 来自移植物的信号阻止了这种耗竭。在AIM 2中，我们将测试OSE中的LGR5+细胞是否响应 嫁接后损坏并引起新的颗粒细胞。 CTX可能会干扰这种再生活动 来自移植物的信号可能会促进它。在AIM 3中，我们将测试移植物的增强是否信号来自神经的信号 可以在受伤后促进修复的血管或免疫细胞。结果可能会导致新的疗法并改变 妇女的预后来自不同原因。