The role of microRNAs in cartilage homeostasis and osteoarthritis arthritis treatment
microRNA在软骨稳态和骨关节炎治疗中的作用
基本信息
- 批准号:9906170
- 负责人:
- 金额:$ 42.35万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2004
- 资助国家:美国
- 起止时间:2004-07-01 至 2022-02-28
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AdultAffectAnimal ModelArthritisBioinformaticsCRISPR/Cas technologyCartilageCellsChondrocytesChondrogenesisDegenerative polyarthritisDevelopmental ProcessDiseaseDisease ProgressionEventExperimental ModelsExtracellular MatrixFamilyGene ExpressionGenesGrowthHigh Mobility Group ProteinsHistologicHomeostasisHumanIn VitroInflammatoryInterleukin-1 betaKnee jointKnockout MiceLifeLimb DevelopmentMaintenanceMesenchymalMicroRNAsMicroarray AnalysisMolecularMovementMusNeonatalNucleotidesOperative Surgical ProceduresPathogenesisPatternPharmaceutical PreparationsPhenotypePhysiologic OssificationPhysiological ProcessesPlayProcessRegulationRegulator GenesRegulatory PathwayReportingRoleSignal TransductionSurgical ModelsSurveysSynovial jointSystemTestingTherapeutic EffectTherapeutic InterventionTissuesUntranslated RNAWorkarthropathiesarticular cartilagebonecartilage developmentearly onsetexperimental studyinsightnovel therapeutic interventionoverexpressionpostnatalpreventprogramsskeletaltranscription factor
项目摘要
ABSTRACT
Chondrocytes play an important role in limb development, postnatal skeletal growth and in maintaining
cartilage tissues during adult life. Dysregulation of gene expression in chondrocytes is a key event in the
pathogenesis of osteoarthritis (OA). MicroRNAs are a family of noncoding RNAs that are evolutionarily
conserved and regulate gene expression by posttranscriptional mechanisms. Many miRs show tissue specific
expression patterns, suggesting that these miRs play a crucial role in tissue specific physiological or
developmental processes. However, chondrocyte specific miRs, their upstream molecular signals, and target
genes are only beginning to be identified. We and others reported that miR-140, a cartilage specific miRNA,
plays a critical role both in cartilage development and homeostasis while the reduced expression in OA
contributes to pathogenesis.
In our preliminary experiments, both strands of miR-455 (miR-455-5p and miR-455-3p) as well as miR-140
were identified as targets of Sox9, a main transcription factor for cartilage specific genes. Expression of miR-
455-5p/3p was down-regulated in human OA cartilage compared with normal cartilage. Using CRISPR/Cas9
system, we generated miR-455-5p/3p knockout mice. These mice showed a severe OA phenotype at 6 months.
Microarray analyses revealed a set of possible miR-455 target genes in chondrocytes, including HIF2A, which
is a key transcription factor in OA pathogenesis, and a target of both strands of miR455. Importantly, HIF2A
was strongly increased in almost all chondrocytes in articular cartilage of miR-455 null mice at 6 months.
These observations support the hypothesis that miR-455-5p/3p are critical regulators of cartilage
homeostasis and that changes in their expression and function play an important role in diseases affecting
articular cartilage. We propose the following specific aims:
Aim 1: Analyze the function of miR-455-5p/3p in OA pathogenesis using miR-455 KO mice and human
articular chondrocytes.
Aim 2: Identify in articular chondrocytes the direct miR-455-5p/3p downstream targets that regulate cartilage
homeostasis and OA pathogenesis.
Aim 3: Examine the therapeutic effects of intraarticular miR-455s administration in animal models of OA.
The proposed studies have the potential to reveal important new regulatory pathways that control
cartilage development and homeostasis and open new insight on disease mechanisms and therapeutic
interventions.
抽象的
软骨细胞在肢体发育、出生后骨骼生长和维持
成年期间的软骨组织。软骨细胞基因表达失调是软骨细胞中的一个关键事件
骨关节炎(OA)的发病机制。 MicroRNA 是一类非编码 RNA,它们在进化过程中不断进化
通过转录后机制保守并调节基因表达。许多 miR 表现出组织特异性
表达模式,表明这些 miR 在组织特异性生理或
发展过程。然而,软骨细胞特异性 miR、它们的上游分子信号和靶标
基因才刚刚开始被识别。我们和其他人报道了 miR-140,一种软骨特异性 miRNA,
在软骨发育和体内平衡中发挥着关键作用,而 OA 中的表达减少
有助于发病机制。
在我们的初步实验中,miR-455 的两条链(miR-455-5p 和 miR-455-3p)以及 miR-140
被确定为 Sox9 的靶标,Sox9 是软骨特定基因的主要转录因子。 miR-的表达
与正常软骨相比,455-5p/3p 在人 OA 软骨中表达下调。使用 CRISPR/Cas9
系统中,我们生成了 miR-455-5p/3p 敲除小鼠。这些小鼠在 6 个月时表现出严重的 OA 表型。
微阵列分析揭示了软骨细胞中一组可能的 miR-455 靶基因,包括 HIF2A,它
是 OA 发病机制中的关键转录因子,也是 miR455 两条链的靶标。重要的是,HIF2A
6 个月时,miR-455 缺失小鼠的关节软骨中的几乎所有软骨细胞均显着增加。
这些观察结果支持以下假设:miR-455-5p/3p 是软骨的关键调节因子
体内平衡及其表达和功能的变化在影响疾病的过程中发挥着重要作用
关节软骨。我们提出以下具体目标:
目标 1:使用 miR-455 KO 小鼠和人类分析 miR-455-5p/3p 在 OA 发病机制中的功能
关节软骨细胞。
目标 2:确定关节软骨细胞中调节软骨的直接 miR-455-5p/3p 下游靶标
体内平衡和 OA 发病机制。
目标 3:检查 OA 动物模型中关节内注射 miR-455 的治疗效果。
拟议的研究有可能揭示控制的重要新监管途径
软骨发育和稳态,并为疾病机制和治疗开辟新的见解
干预措施。
项目成果
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