KSHV microRNAs in tumor invasion and angiogenesis

KSHV microRNA 在肿瘤侵袭和血管生成中的作用

• 批准号: 9906178
• 负责人: Shou-Jiang Gao
• 金额: $ 18.97万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-03 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9906178
• 关键词: Acquired Immunodeficiency Syndrome; Binding; Cells; China; Clinical Trials; Coupled; Development; Etiology; Funding; G protein coupled receptor kinase; Genome; Glutamic Acid; Goals; Herpesviridae Infections; Highly Active Antiretroviral Therapy; Human; Human Herpesvirus 8; Individual; Kaposi Sarcoma; Laboratories; Malignant - descriptor; Malignant Neoplasms; Mediating; Mesenchymal Stem Cells; MicroRNAs; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Multicentric Angiofollicular Lymphoid Hyperplasia; Mutagenesis; Mutate; Organ; Pathologic; Pathway interactions; Patients; Phosphotransferases; Prevention; Proteins; Proto-Oncogene Proteins c-akt; Role; SH3 Domains; STAT3 gene; Signal Transduction; Site; Societies; Therapeutic; Time; Tumor Angiogenesis; Tumor Cell Invasion; Viral; Visceral; angiogenesis; cellular targeting; inhibitor/antagonist; innovation; insight; mortality; novel; novel therapeutic intervention; overexpression; primary effusion lymphoma; programs; receptor; therapeutic target; tumor; tumorigenesis

Kaposi’s  sarcoma-­associated  herpesvirus  (KSHV)  is  the  etiologic  agent  of  several  cancers.  Despite  highly  active  anti-­retroviral  therapy,  Kaposi’s  sarcoma  (KS)  remains  as  a  dominant  cancer  in  AIDS  patients.  The  hallmark  pathological  features  of  KS  are  excessive  deregulation  of  angiogenesis  and  extreme  invasiveness  manifested as multifocal tumors and involvement of visceral organs. Thus, understanding the molecular basis  of  KSHV-­induced  angiogenesis  and  cell  invasion  could  serve  as  the  basis  for  developing  novel  therapeutic  approaches. Our US-­China collaborative team funded by previous cycle of the US-­China Program has made  significant  progresses  toward  this  goal  by  1)  developing  a  novel  model  of  KSHV  infection  of  human  primary  mesenchymal  stem  cells  (MSCs),  in  which  KSHV  induces  angiogenesis,  cell  invasion,  malignant  transformation and tumorigenesis closely mimicking human KS tumors;; 2) demonstrating the essential roles of  KSHV microRNAs (miRNAs) in KSHV-­induced angiogenesis and cell invasion;; 3) identifying KSHV miR-­K6-­3p  as  a  pro-­angiogenic  miRNA  that  induces  angiogenesis  by  targeting  SH3  domain-­binding  glutamic  acid-­rich  protein (SH3BGR) to activate the STAT3 pathway;; and 4) demonstrating that KSHV miR-­K3-­5p promotes cell  invasion by targeting G-­protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) to activate the AKT signaling. We propose to  extend  these  exciting  discoveries  with  the  objective  to  further  dissect  the  molecular  mechanisms  by  which  KSHV  miRNAs  promote  tumorigenesis  by  inducing  angiogenesis  and  cell  invasion,  and  to  explore  the  therapeutic application of these discoveries. The central hypothesis is that KSHV encodes specific miRNAs  to  activate  angiogenic  and  invasive  pathways  contributing  to  KSHV-­induced  tumorigenesis,  and  as  a  result,  targeting  these  pathways  can  effectively  inhibit  the  development  of  KSHV-­induced  cancers.  We  will  identify  KSHV  miRNAs  that  mediate  KSHV-­induced  angiogenesis  and  define  the  mechanisms  of  action  (Aim  1);;  identify KSHV miRNAs that mediate KSHV-­induced cell invasion and define the mechanisms of action (Aim 2);;  delineate  the  roles  of  pro-­angiogenic  and  pro-­invasive  miRNAs  in  the  development  of  tumors,  and  in  tumor  angiogenesis  and  invasion  (Aim  3);;  and  explore  the  therapeutic  application  of  targeting  angiogenic  and  invasive  pathways  activated  by  KSHV  miRNAs  in  KSHV-­induced  tumorigenesis  (Aim  4).  This  application  will  further reinforce the collaborative efforts of the two US and China teams with highly complementary expertise  to accelerate the advancements of the proposed project that are otherwise difficult to achieve by the individual  laboratories. The results from this project will be highly significant and innovative because they will, for the  first time, define the functions and mechanisms of action of KSHV miRNAs in tumor angiogenesis and invasion  in a genuine KS model, and identify novel targets for developing innovative therapeutic approaches. The study  will also establish a novel paradigm of oncogenesis mediated by viral subversion of the miRNA pathway, thus  providing insights into the oncogenesis of other cancers.

卡波西（Kaposi）的肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是几种癌症的病因学剂。尽管很高 Kaposi的肉瘤（KS）活跃的抗逆转录病毒疗法仍然是艾滋病患者的主要癌症。这 KS的标志性病理特征是血管生成和极端侵入性的更多放松管制 表现为多灶性肿瘤和内脏器官的参与。这是理解分子巴西的 KSHV诱导的血管生成和细胞侵袭可以作为开发新疗法的基础 方法。由美国 - 中国计划的上一个周期资助的我们的美国 - 中国合作团队已提出 通过1）开发一种新型人类主要的KSHV感染模型来实现这一目标的重大进展 间充质干细胞（MSC），其中KSHV诱导血管生成，细胞浸润，恶性肿瘤 转化和肿瘤发生紧密模仿人类KS肿瘤； 2）证明 KSHV诱导的血管生成和细胞侵袭中的KSHV microRNA（miRNA）； 3）识别KSHV mir-k6-3p 作为一种促血管生成miRNA，通过靶向富含SH3域结合谷氨酸的诱导血管生成 蛋白质（SH3BGR）激活STAT3途径;; 4）证明KSHV miR-k3-5p促进细胞 通过靶向G蛋白耦合受体激酶2（GRK2）来激活AKT信号传导来侵袭。我们建议 扩展这些令人兴奋的发现，以进一步剖析分子机制 KSHV miRNA通过诱导血管生成和细胞侵袭来促进肿瘤发生，并探索 这些发现的治疗应用。中心假设是KSHV编码特定的miRNA 激活有助于KSHV诱导的肿瘤发生的血管生成和侵入性途径，结果 靶向这些途径可以有效抑制KSHV诱导的癌症的发展。我们将确定 KSHV miRNA介导KSHV诱导的血管生成并定义了作用机理（AIM 1）;; 确定介导KSHV诱导的细胞侵袭并定义作用机理的KSHV miRNA（AIM 2）; 描述亲血管生成和促侵入性miRNA在肿瘤发展中的作用，在肿瘤中的作用 血管生成和入侵（AIM 3）;;并探索靶向血管生成和 KSHV miRNA在KSHV诱导的肿瘤发生中激活的侵入性途径（AIM 4）。此应用程序将 进一步加强了具有高度完善的专业知识的美国和中国团队的合作努力 加快拟议项目的进步，这些项目原本很难实现 实验室。该项目的结果将是非常重要和创新的，因为它们将 第一次定义KSHV miRNA在肿瘤血管生成和侵袭中的作用和机制 在真正的KS模型中，并确定了开发创新治疗方法的新颖目标。研究 还将建立一个由miRNA途径的病毒颠倒介导的新型肿瘤发生范式，因此 提供有关其他癌症的肿瘤发生的见解。