A molecular study linking cTnT dynamics to genetic cardiomyopathy
将 cTnT 动力学与遗传性心肌病联系起来的分子研究
基本信息
- 批准号:8608461
- 负责人:
- 金额:$ 36.23万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2010
- 资助国家:美国
- 起止时间:2010-12-15 至 2016-02-29
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ActinsAddressAnimalsBasic ScienceBindingBinding ProteinsBiologicalBiological ProcessBiophysicsCalcium BindingCardiacCardiomyopathiesCerealsChemicalsComplexCyclic AMP-Dependent Protein KinasesDiseaseDistantEnvironmentExertionFamilial Hypertrophic CardiomyopathyFiberFunctional disorderGenerationsGeneticHealthHeartHeart DiseasesHereditary DiseaseIn VitroIndividualInduced MutationLeadLinkLocationMeasurementMediatingMethodologyMicrofilamentsMicroscopicModelingMolecularMotorMovementMuscleMuscle FibersMuscle functionMutateMutationMyocardiumPhosphorylationPhosphorylation SitePhosphotransferasesPhysiologicalPhysiologyPlant RootsPlayPropertyProtein BiochemistryProteinsResearchSiteSkinStructureThin FilamentTissuesTropomyosinTroponinTroponin TVertebral columnVocabularybiophysical propertiescell motilitydisease-causing mutationhuman diseaseinorganic phosphatemoviemutantprogramsreconstitutionresearch studyresponsetroponin-tropomyosin complex
项目摘要
Familial Hypertrophic Cardiomyopathy is a common and often devastating genetic cardiac
disease. Specific mutations in cardiac proteins have been identified as the root cause of this disease,
but they often exert their biological effect far from the site of mutation. Such effects, usually known
collectively as allostery are part of the common vocabulary of protein biochemistry, and implementation
of our research program will demonstrate how such effects are also part of a multi-protein controlling
component of the cardiac motor - the thin filament. In particular we focus on Ca2+ binding to cTnC
(long known to be a major component in the control of a beating heart,) and phosphorylation at a known
important location in cTnI. The fact that the mutations we plan to study (all in cTnT) have in some cases
been shown to effect significant changes on both these control mechanisms seems to demonstrate the
principle of "action at a distance" but what is lacking is a translational understanding of how these
changes cause disease from the molecular level to whole animal physiology. Allostery in a complex
multi-component machine investigated in this fashion is thus both of great impact in basic science and
of the highest significance in understanding the root cause of a devastating and relatively common
human disease. To address these questions we have devised a research strategy of methodologies
that range from computation on an all atom model of the troponin complex, tropomyosin, and an actin
backbone, to biophysical measurements of the properties of wildtype and mutated reconstituted thin
filaments, to fiber studies. The methodologies yield partially complementary yet overlapping information
that provides a fully integrated analysis of this complex question. In order to better understand allostery
in the function of these biological control agents in both health and disease we will study the following 2
specific aims:
Specific Aim 1: To evaluate the molecular mechanism of the transduction of Ca2+ binding to the
movement of tropomyosin and how this regulates the biophysics and physiology of the thin filament
control of cardiac function in wildtype and known FHC-linked TNT1 mutations.
Specific Aim 2: To evaluate the molecular mechanism of the phosphorylation of Ser 23/24 of cTnI in
regulating myofilament activation in wildtype and known FHC-linked TNT1 mutations.
家族性肥厚型心肌病是一种常见且往往具有毁灭性的遗传性心脏病
疾病。心脏蛋白质的特定突变已被确定为这种疾病的根本原因,
但它们常常在远离突变位点的地方发挥其生物学效应。这种效应,通常是众所周知的
统称为变构,是蛋白质生物化学常用词汇的一部分,并且实施
我们的研究计划将展示这些效应如何也是多蛋白控制的一部分
心脏运动的组成部分 - 细丝。我们特别关注 Ca2+ 与 cTnC 的结合
(长期以来被认为是控制心脏跳动的主要成分)和已知的磷酸化
cTnI 中的重要位置。事实上,我们计划研究的突变(全部在 cTnT 中)在某些情况下具有
已被证明对这两种控制机制产生重大变化似乎证明了
“远距离行动”原则,但缺乏的是对这些如何进行转化的理解
从分子水平到整个动物生理学的变化都会导致疾病。综合体中的变构
因此,以这种方式研究的多部件机器在基础科学和
对于理解灾难性且相对常见的灾难性事件的根本原因具有最重要的意义
人类疾病。为了解决这些问题,我们制定了方法论的研究策略
范围包括肌钙蛋白复合物、原肌球蛋白和肌动蛋白的全原子模型的计算
骨干,对野生型和突变重组薄的特性进行生物物理测量
长丝,纤维研究。这些方法产生部分互补但重叠的信息
这为这个复杂的问题提供了全面综合的分析。为了更好地理解变构
关于这些生物控制剂在健康和疾病方面的功能,我们将研究以下 2 个
具体目标:
具体目标1:评估Ca2+结合转导的分子机制
原肌球蛋白的运动及其如何调节细丝的生物物理学和生理学
控制野生型和已知 FHC 相关 TNT1 突变的心脏功能。
具体目标 2:评估 cTnI Ser 23/24 磷酸化的分子机制
调节野生型和已知 FHC 相关 TNT1 突变中的肌丝激活。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
STEVEN D SCHWARTZ其他文献
STEVEN D SCHWARTZ的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('STEVEN D SCHWARTZ', 18)}}的其他基金
Protein dynamics from femtoseconds to milliseconds as crafted by natural and laboratory evolution: towards enzyme design
由自然和实验室进化精心设计的从飞秒到毫秒的蛋白质动力学:走向酶设计
- 批准号:
10701672 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
Protein dynamics from femtoseconds to milliseconds as crafted by natural and laboratory evolution: towards enzyme design
由自然和实验室进化精心设计的从飞秒到毫秒的蛋白质动力学:走向酶设计
- 批准号:
10402060 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
Rapid protein dynamics and catalysis: modulation by laboratory evolution, designed mutation, and protein control of electric field environment
快速蛋白质动力学和催化:实验室进化调节、设计突变和电场环境的蛋白质控制
- 批准号:
10058272 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
Rapid protein dynamics and catalysis: modulation by laboratory evolution, designed mutation, and protein control of electric field environment
快速蛋白质动力学和催化:实验室进化调节、设计突变和电场环境的蛋白质控制
- 批准号:
10303036 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
A molecular study linking cTnT dynamics to genetic cardiomyopathy
将 cTnT 动力学与遗传性心肌病联系起来的分子研究
- 批准号:
8386993 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
A molecular study linking cTnT dynamics to genetic cardiomyopathy
将 cTnT 动力学与遗传性心肌病联系起来的分子研究
- 批准号:
8204694 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
The interaction of myosin and the thin filament: how mutations cause allosteric dysfunction and their connection to genetic cardiomyopathy
肌球蛋白和细丝的相互作用:突变如何导致变构功能障碍及其与遗传性心肌病的联系
- 批准号:
10678915 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
The interaction of myosin and the thin filament: how mutations cause allosteric dysfunction and their connection to genetic cardiomyopathy
肌球蛋白和细丝的相互作用:突变如何导致变构功能障碍及其与遗传性心肌病的联系
- 批准号:
10469523 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
相似国自然基金
本体驱动的地址数据空间语义建模与地址匹配方法
- 批准号:41901325
- 批准年份:2019
- 资助金额:22.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
时空序列驱动的神经形态视觉目标识别算法研究
- 批准号:61906126
- 批准年份:2019
- 资助金额:24.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
针对内存攻击对象的内存安全防御技术研究
- 批准号:61802432
- 批准年份:2018
- 资助金额:25.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
大容量固态硬盘地址映射表优化设计与访存优化研究
- 批准号:61802133
- 批准年份:2018
- 资助金额:23.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
IP地址驱动的多径路由及流量传输控制研究
- 批准号:61872252
- 批准年份:2018
- 资助金额:64.0 万元
- 项目类别:面上项目
相似海外基金
ArpC3-mediated actin remodeling in insulin granule exocytosis and diabetes
ArpC3 介导的肌动蛋白重塑在胰岛素颗粒胞吐作用和糖尿病中的作用
- 批准号:
10583734 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
Role of C. elegans RAPGEF in Synapse Development at the Neuromuscular Junction
线虫 RAPGEF 在神经肌肉接头突触发育中的作用
- 批准号:
10676616 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
Molecular and Cell Biological Foundations of Proteostress-Induced Neuronal Extrusion
蛋白质应激诱导的神经元挤压的分子和细胞生物学基础
- 批准号:
10753902 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别:
Characterizing Wnt Signaling Pathways in Axon Guidance
轴突引导中 Wnt 信号通路的特征
- 批准号:
10815443 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 36.23万 - 项目类别: