How HTLV-I Tax and HBZ control telomerase activity to induce adult T-cell leukemia
HTLV-I Tax 和 HBZ 如何控制端粒酶活性以诱导成人 T 细胞白血病
基本信息
- 批准号:9513500
- 负责人:
- 金额:$ 34.71万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2016
- 资助国家:美国
- 起止时间:2016-07-01 至 2021-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Adult Precursor T Lymphoblastic LeukemiaAdult T-Cell Leukemia/LymphomaAffectApoptoticBiologyBloodBreast FeedingCD4 Positive T LymphocytesCellsChildChronicDevelopmentDiseaseEtiologyEventFBXW7 geneFutureGenetic TranscriptionHela CellsHematological DiseaseHumanHuman ActivitiesHuman T-Cell Leukemia VirusesIn VitroIndividualInterferonsInterleukin-2JUN geneLaboratoriesLymphoblastic LeukemiaMaintenanceMalignant NeoplasmsMediatingMolecularMothersMutateMutationNF-kappa BOncogenicOncoproteinsPathway interactionsPatientsPost-Transcriptional RegulationProcessPublishingRegulationRegulatory PathwayRetroviridaeRoleSomatic CellSpinal Cord DiseasesT-Cell ProliferationT-Cell TransformationT-LymphocyteTP53 geneTaxesTelomeraseTelomere ShorteningTherapeuticTranscriptional ActivationViralVirusZidovudinebasec-myc Genescancer cellcarcinogenesiscell growthcell transformationdesignin vitro Assayin vivomutantneoplastic cellnext generation sequencingnoveloverexpressionpromoterreconstitutionsenescencetax Gene Productstherapeutic targettumorigenesisubiquitin ligase
项目摘要
PROJECT SUMMARY/ABSTRACT
The human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) is an onco-retrovirus that infects and transforms human CD4
T cells in vitro and in vivo. HTLV-I is the etiological agent of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL), an
aggressive and invariably fatal hematological disease. The virus is transmitted through sexual contact,
contaminated blood and mother-to-child by breastfeeding, and is present in 20-30 million people worldwide.
HTLV-I-mediated T-cell transformation arises from a multi-step oncogenic process in which the virus induces
chronic T-cell proliferation, resulting in accumulation of genetic defects and deregulated cell growth. It is not yet
fully understood how HTLV-I engenders ATLL, but the virus blocks the apoptotic network and expends the
proliferative capacity of infected cells. HTLV-I infects and immortalizes primary human T cells in vitro and, after
several months, these cells acquire the ability to grow in the absence of interleukin-2, referred to as
transformation. We previously demonstrated that the viral oncogenic Tax can reactivate telomerase
expression, an event required for long-term proliferation of HTLV-I-transformed cells in vitro and in vivo. This
application will investigate the molecular events associated with deregulated telomerase activity and its role in
the HTLV-I transformation process. Since telomerase reactivation represents one of the central steps in human
carcinogenesis, results from this study will have broad application beyond viral oncogenesis.
项目概要/摘要
人类 T 细胞白血病病毒 I 型 (HTLV-I) 是一种致癌逆转录病毒,可感染并转化人类 CD4
T 细胞在体外和体内。 HTLV-I 是成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 的病原体,
侵袭性且总是致命的血液疾病。该病毒通过性接触传播,
母乳喂养会污染血液和母婴,全世界有 20-3000 万人存在这种情况。
HTLV-I 介导的 T 细胞转化源自多步骤致癌过程,其中病毒诱导
慢性 T 细胞增殖,导致遗传缺陷积累和细胞生长失调。现在还没有
完全理解 HTLV-I 如何产生 ATLL,但该病毒阻断了细胞凋亡网络并消耗了
受感染细胞的增殖能力。 HTLV-I 在体外感染原代人类 T 细胞并使其永生化,之后
几个月后,这些细胞获得了在没有白细胞介素 2 的情况下生长的能力,称为
转变。我们之前证明病毒致癌税可以重新激活端粒酶
表达,HTLV-I 转化细胞在体外和体内长期增殖所需的事件。这
应用程序将研究与端粒酶活性失调相关的分子事件及其在
HTLV-I 转化过程。由于端粒酶重新激活代表了人类的核心步骤之一
致癌作用,这项研究的结果将在病毒致癌作用之外具有广泛的应用。
项目成果
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