The role of protease activated receptors on platelets

蛋白酶激活受体对血小板的作用

基本信息

  • 批准号:
    9241436
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-08-15 至 2021-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Platelets are defined by their essential roles in hemostasis and the formation of pathological thrombi. Therefore, the major focus of platelet research is focused on identifying and developing safer and more effective anti- thrombotic therapies. A second goal is to have the ability to predict the effectiveness of specific therapies across populations. Pharmacogenomics may allow us to predict who will respond to or be resistant to therapies. In order for this to be successful, there needs to be a clear relationship between specific polymorphisms and physiological output. Finally, the alleles need to be present at high enough frequency to warrant testing prior to the start of therapy. In the current project w will examine common polymorphisms of a platelet receptor (PAR4) to explain the differences in reactivities and response to an antagonist at the molecular level. We will determine the structural rearrangement of PAR4 upon activation by thrombin using structural mass spectrometry (amide hydrogen deuterium exchange (HDX), histidine HDX, and hydroxyl radical foot-printing) with purified PAR4 and PAR4 on cells and platelets. These studies will determine how the tethered ligand influences the overall conformation of the receptor. Pharmacological studies in human platelet show that the PAR4 sequence variants have dramatically different responses. For example, PAR4-120T is hyper-reactive and PAR4-296V is resistant to signaling. We will determine how the PAR4 variants affect the ligand binding site and the transition to the active conformation at the molecular level. Further, PAR4-296V suppresses the activity of other alleles suggesting that it forms dominant negative homodimers. We will examine the physical interaction between PAR4 variants, PAR1 and P2Y12 to determine how these receptors influence signaling pathways. Finally, we will determine how the PAR4 sequence variants influence platelet reactivity in acute coronary syndrome patients on the current standard of care (aspirin and a P2Y12 antagonist) and if the altered platelet reactivity due to PAR4 variants is exacerbated with the PAR1 antagonist vorapaxar. By analyzing the structural rearrangements of PAR4 following activation by thrombin, these studies will provide the first detailed description of the tethered ligand activation mechanism for the PAR family and have the potential to uncover allosteric sites that can be exploited therapeutically. More specifically, understanding how naturally occurring sequence variants influence PAR4's response may allow us to predict the most appropriate antiplatelet therapy for patients depending on their genotype.
 描述(由申请人提供):血小板是根据其在止血和病理性血栓形成中的重要作用来定义的。因此,血小板研究的主要焦点集中于识别和开发更安全和更有效的抗血栓疗法。能够预测特定疗法在人群中的有效性,可以让我们预测谁会对疗法产生反应或产生耐药性。为了使这一目标成功,特定疗法之间需要有明确的关系。最后,等位基因需要以足够高的频率出现,以保证在治疗开始之前进行测试,我们将使用血小板受体(PAR4)的常见多态性来解释反应性和反应的差异。我们将使用结构质谱法(酰胺氢氘交换 (HDX)、组氨酸 HDX 和羟基自由基)确定凝血酶激活后 PAR4 的结构重排。这些研究将确定束缚配体如何影响人类血小板中受体的整体构象,这些研究表明 PAR4 序列变体具有显着不同的反应。 -120T 反应过度,而 PAR4-296V 对信号传导有抵抗力。我们将确定 PAR4 变体如何影响配体结合位点以及分子上向活性构象的转变。此外,PAR4-296V 抑制其他等位基因的活性,表明它形成显性负同二聚体。我们将检查 PAR4 变体、PAR1 和 P2Y12 之间的物理相互作用,以确定这些受体如何影响信号传导途径。 PAR4 序列变异影响急性冠脉综合征患者在当前标准护理(阿司匹林和 P2Y12 拮抗剂)下的血小板反应性,以及 PAR4 变异引起的血小板反应性通过分析凝血酶激活后 PAR4 的结构重排,PAR1 拮抗剂 vorapaxar 会加剧这种情况。 PAR 家族的系留配体激活机制,并有可能发现可用于治疗的变构位点。更具体地说,了解自然发生的序列变异如何影响 PAR4 的反应可能使我们能够根据患者的情况预测最合适的抗血小板治疗。基因型。

项目成果

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