Knock-in Mice with Spinocerebellar Ataxia Type 13 Mutations in Kcnc3 (Kv3.3) Gene

具有 Kcnc3 (Kv3.3) 基因 13 型脊髓小脑共济失调突变的敲入小鼠

基本信息

  • 批准号:
    8622223
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-03-01 至 2017-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): This R03 project will generate two lines of knock-in mice with point mutations in the endogenous Kcnc3 gene, which encodes the Kv3.3 voltage-gated K+ channel. In humans, the analogous KCNC3 mutations cause distinct forms of spinocerebellar ataxia type 13 (SCA13). SCA13 is a rare autosomal dominant disease characterized by substantial atrophy of the cerebellum and locomotor deficits. Depending on the causative mutation, SCA13 presents as an early-onset neurodevelopmental disease or as an adult-onset neurodegenerative disease. The developmental form of SCA13 is evident in infancy or early childhood with intellectual disability, motor delay, persistent motor deficits, and severe cerebellar atrophy. The degenerative form of SCA13 emerges in adulthood with progressive ataxia accompanied by progressive loss of cerebellar volume. The product of the disease gene, Kv3.3, is highly expressed in fast-spiking cerebellar neurons, where it is an essential regulator of excitability. Disease-causing mutations alter Kv3.3 function, suggesting that changes in action potential firing trigger pathogenesis in SCA13. As a monogenic disorder, SCA13 provides an excellent opportunity to investigate the role of excitability in neuronal health and survival, and o identify mechanisms that translate altered excitability into pathogenic changes during development and aging. Animal models are essential to determine the consequences of SCA13 mutations in vivo and to investigate how different mutations in the same gene give rise to distinct clinical phenotypes. To identify mechanisms that contribute to pathogenesis in SCA13, a mammalian model system in which brain development, structure, and function are closely related to humans is crucial. Kcnc3 knock-in mice will provide essential tools for investigating the etiology of SCA13 and for translating the results of basic research into new therapeutic approaches for neurodevelopmental and neurodegenerative diseases. The knock-in mice generated in this project will be the first genetically accurate models of SCA13 in a mammalian model system. They will be made freely available as a resource for the research community. During the two year term of the R03 grant, we propose to accomplish the following Specific Aims: 1) to generate targeting vectors encoding the SCA13 adult- onset R421H or infant-onset F449L mutations in the mouse Kcnc3 gene; 2) to generate two lines of knock-in mice; and 3) to begin to characterize the phenotypes of the knock-in animals.
描述(由申请人提供):该 R03 项目将产生两系内源性 Kcnc3 基因具有点突变的敲入小鼠,该基因编码 Kv3.3 电压门控 K+ 通道。在人类中,类似的 KCNC3 突变会导致不同形式的 13 型脊髓小脑共济失调 (SCA13)。 SCA13 是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,其特征是小脑严重萎缩和运动缺陷。根据致病突变,SCA13 表现为早发性神经发育疾病或成人发病的神经退行性疾病。 SCA13 的发育形式在婴儿期或幼儿期很明显,伴有智力障碍、运动迟缓、持续性运动缺陷和严重的运动障碍。 小脑萎缩。 SCA13 的退行性形式在成年后出现,伴有进行性共济失调,并伴有小脑体积进行性丧失。该疾病基因的产物 Kv3.3 在快速放电的小脑神经元中高度表达,是兴奋性的重要调节因子。致病突变会改变 Kv3.3 功能,表明动作电位放电的变化触发 SCA13 的发病机制。作为一种单基因疾病,SCA13 提供了一个极好的机会来研究兴奋性在神经元健康和存活中的作用,并确定将兴奋性改变转化为发育和衰老过程中致病性变化的机制。动物模型对于确定 SCA13 突变的体内后果以及研究同一基因的不同突变如何产生不同的临床表型至关重要。为了确定 SCA13 发病机制,哺乳动物模型系统至关重要,其中大脑发育、结构和功能与人类密切相关。 Kcnc3 敲入小鼠将为研究 SCA13 的病因学以及将基础研究结果转化为神经发育和神经退行性疾病的新治疗方法提供重要工具。该项目中产生的敲入小鼠将成为哺乳动物模型系统中第一个基因精确的 SCA13 模型。它们将作为研究界的资源免费提供。在 R03 资助的两年期限内,我们建议实现以下具体目标:1)生成编码小鼠 Kcnc3 基因中 SCA13 成人发病 R421H 或婴儿发病 F449L 突变的靶向载体; 2) 产生两系敲入小鼠; 3) 开始表征敲入动物的表型。

项目成果

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