ApoE: Cellular and Molecular Mechanisms Controlling Neuronal Viability

ApoE：控制神经元活力的细胞和分子机制

• 批准号: 9255575
• 负责人: Kelly M Lohr
• 金额: $ 5.63万
• 依托单位: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-01 至 2020-02-29
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9255575
• 关键词: Actins; Address; Adult; Affect; Aging; Alzheimer' s Disease; Amyloid beta-Protein; Animals; Apolipoprotein E; Astrocytes; Autopsy; Behavior; Biochemical; Brain; Cells; Cellular biology; Cholesterol Homeostasis; Complement; Cytoskeleton; Data; Disease; Drosophila genus; F-Actin; Future; Gene Dosage; Genes; Genetic; Genotype; Goals; Hippocampus (Brain); Human; Impairment; Individual; Injury; Laboratories; Lipids; Lipoprotein (a); Massachusetts; Mediating; Mediator of activation protein; Mitochondria; Modeling; Molecular; Molecular Biology; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neuroglia; Neurons; Outcome; Oxidative Stress; Pathogenesis; Pathologic; Pathway interactions; Patients; Prevalence; Protein Isoforms; Proteins; Research; Role; Sampling; Source; Stress; System; Tauopathies; Techniques; Therapeutic; Therapeutic Intervention; Time; Tissues; Toxic effect; Training; Traumatic Brain Injury; United States; Work; apolipoprotein E-3; apolipoprotein E-4; base; brain tissue; career; experimental study; fly; genetic manipulation; genetic risk factor; human disease; human tissue; in vivo; insight; mitochondrial dysfunction; neuron loss; neuropathology; neurotoxic; neurotoxicity; novel; receptor mediated endocytosis; tau Proteins; tool

PROJECT SUMMARY    The apolipoprotein E (ApoE) e4 is the strongest genetic risk factor for sporadic Alzheimer’s disease (AD) and is  also  associated  with  poor  outcome  after  traumatic  brain  injury.  ApoE  is  commonly  expressed  in  astrocytes,  entering neurons via receptor-­mediated endocytosis. Neurons also express ApoE in times of injury and stress  where it contributes to a neurotoxic cascade that eventually leads to neurodegeneration. Despite our growing  understanding  of  other  proteins  in  the  pathogenesis  of  AD,  the  mechanisms  by  which  ApoE4  contributes  to  neurotoxicity  are  not  well  understood.  Recent  advances  in  Drosophila  genetics  now  allow  us  to  assess  the  contributions of ApoE cellular source to neurodegeneration and behavior through independent manipulation of  glial  and  neuronal  expression.  Preliminary  data  suggest  that  neuronal  ApoE  expression  induces  an  ApoE4  isoform-­specific neurodegeneration in our Drosophila tauopathy model. Additionally, ApoE4 expression causes  cytoskeletal and mitochondrial abnormalities in adult Drosophila brain. Based on these results, we hypothesize  that  ApoE4  neurotoxicity  is  controlled  through  its  cellular  source  and  ability  to  stabilize  actin  and  impair  mitochondrial dyanmics. Through the use of genetic tools in Drosophila and examination of postmortem  human  tissue,  our  proposal  aims  to  1)  compare  neurodegeneration  from  neuronal  vs.  glial  ApoE  expression,  2)  investigate  actin  stabilization  and  mitochondrial  abnormalities  in  ApoE4-­specific  neurodegeneration, and 3) examine these same changes in ApoE4-­positive human AD tissue. Based on  previous work from our lab defining the importance of cytoskeletal stabilization and mitochondrial dysfunction in  degenerative tauopathy models, we are confident that these preliminary data provide a novel mechanistic insight  into ApoE4-­mediated neurodegeneration. These studies will highlight both the cellular and molecular roles of its  toxicity  to  fill  fundamental  gaps  in  our  understanding  of  this  important  AD  player.  My  proposal  also  takes  advantage  of  a  variety  of  experimental  approaches,  including  genetics,  molecular  biology,  cell  biology,  and  human  neuropathology.  Finally,  these  goals  and  approaches  will  expose  me  to  new  research  questions  and  techniques  to  complement  my  previous  training  and  prepare  me  for  independence  as  I  move  forward  in  my  career.

项目概要   载脂蛋白 E (ApoE) e4 是散发性阿尔茨海默病 (AD) 最强的遗传风险因素， ApoE 通常在星形胶质细胞中表达，也与创伤性脑损伤后的不良预后有关。 通过受体介导的内吞作用进入神经元 神经元在受伤和应激时也表达 ApoE。 尽管我们在成长，但它会导致神经毒性连锁反应，最终导致神经退行性变。 了解 AD 发病机制中的其他蛋白质、ApoE4 的作用机制 果蝇遗传学的最新进展现在使我们能够评估神经毒性。 ApoE 细胞来源通过独立操纵对神经变性和行为的贡献 初步数据表明神经 ApoE 表达诱导 ApoE4。 此外，ApoE4 表达会导致果蝇 tau 蛋白病模型中的异构体特异性神经变性。 根据这些结果，我们假设成年果蝇大脑中存在细胞骨架和线粒体异常。 ApoE4 神经毒性是通过其细胞来源以及稳定肌动蛋白和损害的能力来控制的 通过在果蝇中使用遗传工具和尸检检查线粒体动力学。 人体组织，我们的建议旨在 1) 比较神经元与神经胶质 ApoE 的神经变性 表达，2) 研究 ApoE4 特异性的肌动蛋白稳定性和线粒体异常 神经退行性变，以及 3) 检查 ApoE4 阳性人类 AD 组织中的这些相同变化。 我们实验室之前的工作定义了细胞骨架稳定和线粒体功能障碍的重要性 退行性 tau 蛋白病模型，我们相信这些初步数据提供了新颖的机制见解。 这些研究将突出其细胞和分子作用。 毒性来填补我们对这个重要AD玩家理解的根本空白。我的建议也需要考虑。 各种实验方法的优势，包括遗传学、分子生物学、细胞生物学和 最后，这些目标和方法将使我接触到新的研究问题和方法。 技术来补充我之前的训练，并为我在前进中的独立性做好准备 职业。