Functional aging of neuromuscular junctions in C. elegans

线虫神经肌肉接头的功能老化

基本信息

  • 批准号:
    9282385
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-30 至 2020-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): As humans age, we experience inevitable physiological changes in many areas, including motor activity. In fact, age-dependent progressive decline in motor activity represents one of the most prominent physiological changes in aging animals and humans. Neuromuscular junctions (NMJs) are the functional units that connect motor neurons and muscles. Deficits at NMJs are believed to underlie age-dependent decline in motor function. Despite extensive studies, the mechanisms by which NMJs undergo functional decline during normal aging are not well understood. It also remains a challenge as to whether and how intervening functional decline at NMJs can improve motor function in the elderly and ultimately extend lifespan. The nematode C. elegans has recently emerged as a good model system for aging studies because of its short lifespan and amenability to genetic manipulation. During aging, C. elegans also exhibits many aging phenotypes that resemble those found in higher organisms, including the age-related decline in motor activity. However, the same question arises as to what mechanisms may underlie the progressive decline in motor activity observed in aging worms. Recently, we have performed the first functional analysis of the aging motor neurons and muscles throughout the lifespan of C. elegans. Our results suggested that the progressive decline in the synaptic vesicle fusion followed by that in quantal size and vesicle docking/priming of motor neurons significantly contribute to the age-related functional decline of NMJs. Therefore, in this proposal, we aim to further address the following unanswered questions (Aim 1): What are the mechanisms underlying the observed functional decline in synaptic vesicle fusion in motor neurons in early life? Do muscles contribute to the observed functional decline in motor neurons? A long-term goal of our research is to ultimately develop new therapeutic strategies that could prevent or delay the age-related declines in mobility and increases in fatigability that often occur in the elderly population. Thus, in the second part of this proposal, we will focus on investigating whether applying genetic (Aim 2) and pharmacological (Aim 3) interventions specifically targeting the motor neuron synaptic transmission to aged worms can ameliorate NMJ functional decline and ultimately extend lifespan.
 描述(由申请人提供):随着人类年龄的增长,我们在许多领域都会经历不可避免的生理变化,包括运动活动。事实上,年龄依赖性的运动活动逐渐下降是衰老动物和人类最显着的生理变化之一。尽管进行了大量研究,但 NMJ 在正常衰老过程中发生功能衰退的机制尚不清楚。干预 NMJ 功能衰退是否以及如何改善老年人的运动功能并最终延长寿命仍然是一个挑战。线虫由于寿命短,最近成为衰老研究的良好模型系统。在衰老过程中,线虫也表现出许多与高等生物相似的衰老表型,包括与年龄相关的运动活动下降。然而,同样的问题是什么机制。最近,我们对线虫整个生命周期中衰老的运动神经元和肌肉进行了首次功能分析,结果表明突触小泡融合逐渐下降。运动神经元的定量大小和囊泡对接/启动显着导致 NMJ 的年龄相关功能衰退,因此,在本提案中,我们旨在进一步解决以下未解答的问题。 (目标 1):观察到的生命早期运动神经元突触小泡融合功能下降的机制是什么?肌肉是否会导致运动神经元的功能下降?我们研究的长期目标是最终开发新的运动神经元功能下降。可以预防或延缓老年人群中经常发生的与年龄相关的活动能力下降和易疲劳性增加的治疗策略因此,在本提案的第二部分中,我们将重点研究是否应用遗传(目标 2)和药理学。 (目的3)专门针对老年蠕虫运动神经元突触传递的干预措施可以改善 NMJ 功能衰退并最终延长寿命。

项目成果

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