Identification of pathogenic mechanisms important in multiple system atrophy

鉴定多系统萎缩中重要的致病机制

基本信息

  • 批准号:
    9130283
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 13.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-01 至 2018-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): There are many examples where the study of rare disease has fundamentally changed our understanding of common diseases with similar phenotypic characteristics. This is true to a large extent because the rare disease represents a much clearer "lens" by which to understand the mechanisms of the disorder. This grant proposal focuses on the investigation of multiple system atrophy (MSA), a rare but severe neurodegenerative synucleinopathy with adult onset characterized by autonomic dysfunction with parkinsonism and/or cerebellar symptoms. Of specific interest in MSA are the oligodendroglial and neuronal cytoplasmic inclusions (GCIs and NCIs) formed by fibrillar alpha-synuclein (a-SYN) proteins although the pathogenic mechanisms driving these accumulations are unclear. Currently, there are no disease preventing or modifying treatments for MSA, and a crucial need for research to identify pathways that can be targeted for therapy. Little research has been done to understand the etiology of this disease especially in the area of modern genomic sequencing even though such an approach has revolutionized the way rare childhood disorders are investigated. Our first goal is to use family-based genomics to uncover rare genetic variants associated with MSA. We will perform genomic sequencing on quads of MSA patients, parents, and one unaffected sibling. Identified genetic variants will be characterized in vitro by using CRISPR-Cas9 engineering of existing cell-lines. Our second goal is to identify the pathogenic mechanisms important to MSA a-SYN accumulation, by combining laser capture microdissection and next generation RNA-Seq in neuropath-confirmed MSA brains and matched controls. Both of these aims are designed to identify underlying disease mechanisms and key targets that could be exploited as potential future therapeutic options. Our findings may shed additional light on the mechanisms of disease in more common synucleinopathies like Parkinson's disease and Lewy Body Dementia.
 描述(申请人提供):有很多例子表明,罕见病的研究从根本上改变了我们对具有相似表型特征的常见疾病的理解,这在很大程度上是正确的,因为罕见病代表了一个更清晰的“镜头”。该拨款提案重点研究多系统萎缩症(MSA),这是一种罕见但严重的神经退行性突触核蛋白病,成人发病,其特征是伴有帕金森病和/或帕金森病的自主神经功能障碍。 MSA 特别令人感兴趣的是由纤维状 α-突触核蛋白 (a-SYN) 蛋白形成的少突胶质细胞和神经元细胞质包涵体(GCI 和 NCI),尽管目前尚不清楚驱动这些积累的致病机制。修改 MSA 的治疗方法,并且迫切需要研究来确定治疗的目标途径,以了解这种疾病的病因学,特别是在现代领域。基因组测序虽然这种方法彻底改变了罕见儿童疾病的研究方式,但我们的首要目标是利用基于家族的基因组学来发现与 MSA 相关的罕见遗传变异。我们将对 MSA 患者、父母和患者进行基因组测序。一个未受影响的兄弟姐妹将被表征。 我们的第二个目标是通过在神经病确认的 MSA 大脑和匹配对照中结合激光捕获显微切割和下一代 RNA 测序,确定对 MSA a-SYN 积累重要的致病机制。这两个目标都是为了确定潜在的疾病机制和关键靶点,这些机制和关键靶点可用作未来潜在的治疗选择,我们的研究结果可能会进一步阐明帕金森病和帕金森病等更常见的突触核蛋白病的疾病机制。路易体痴呆。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
MOBP and HIP1 in multiple system atrophy: New α-synuclein partners in glial cytoplasmic inclusions implicated in the disease pathogenesis.
  • DOI:
    10.1111/nan.12688
  • 发表时间:
    2021-08
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5
  • 作者:
    Bettencourt C;Miki Y;Piras IS;de Silva R;Foti SC;Talboom JS;Revesz T;Lashley T;Balazs R;Viré E;Warner TT;Huentelman MJ;Holton JL
  • 通讯作者:
    Holton JL
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