Genetic Control of Nociceptive Sensory Neuron Development and Pain Behavior

伤害性感觉神经元发育和疼痛行为的遗传控制

基本信息

  • 批准号:
    9094518
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-08-01 至 2018-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The long-range goal is to identify the genetic programs controlling the formations of specific sensory pathways and to gain insight into the molecular and cellular basis of pain perception. In this renewal application, we try to address two major knowledge gaps. First, most clinically relevant pain is derived from deep tissues, such as muscle, joint, bone, and visceral organs. Despite this clinical significance, the molecular and cellular basis of "deep" pain is still poorly understood, which is in stark contrast to the tremendous progress made in the past decades in understanding cutaneous pain. In Aim 1 studies, we will establish a molecular map for sensory neurons innervating distinct deep tissues. We will also determine if Meis1 represents the first transcription factor that controls the development of deep tissue sensory neurons. Second, the cellular basis of mechanical allodynia (pain evoked by innocuous mechanical stimuli), a hallmark for most, if not all, chronic pain disorders, needs further clarification. In case of neuropathic pain, it was proposed that central disinhibition will allow low threshold myelinated A� mechanoreceptors to directly activate the pain pathways. However, a recent study proposed that unmyelinated low threshold c- mechanoreceptors, marked by the expression of the vesticular glutamate transporter VGLUT3, may play an essential role in the readout of the mechanical allodynia. Our preliminary genetic fate-mapping studies show that VGLUT3 lineage neurons are in fact composed of both 1) unmyelinated c-mechanoreceptors that form free nerve endings in the skin epidermis and lanceolate endings around hair follicles, and 2) myelinated m-mechanoreceptors that form the Merkel-cell neurite complex. In Aim 2, we will determine if Zfp521, a transcription factor expressed exclusively in VGLUT3 lineage c-mechanoreceptor, is necessary for the development of these c-mechnaoreceptors. We will also determine if mechanical allodynia is differentially affected in mice that will have a selective developmental defect in VGLUT3 lineage c- mechanoreceptors or a defect in the VGLUT3-expressing Merkel cell-neurite complex. Together, these studies will gain insight into 1) the genetic programs that control the formation of the deep tissue pain pathways, and 2) the identities of low threshold mechanoreceptors mediating the readout of mechanical allodynia.
描述(应用程序提供):远程目标是确定控制特定感觉途径形成的通用程序,并洞悉疼痛感知的分子和细胞基础。在此续订应用程序中,我们尝试解决两个主要的知识差距。首先,大多数临床上相关的疼痛来自肌肉,关节,骨骼和内脏器官等深层时机。尽管有这种临床意义,但分子 “深”疼痛的细胞基础仍然很少了解,这与过去几十年来在理解皮肤疼痛方面取得的巨大进步形成鲜明对比。在AIM 1研究中,我们将建立一个分子图,用于感官神经元支配不同的深尖端。我们还将确定MEIS1是否代表控制深组织感觉神经元发展的第一个转录因子。其次,无害的机械刺激的机械性异常性疾病(疼痛)的细胞基础,这是大多数(如果不是全部)慢性疼痛障碍的标志,需要进一步澄清。在神经性疼痛的情况下,有人提出中央抑制作用将使低阈值骨髓的机制受体能够直接激活疼痛途径。然而,最近的一项研究提出,以毒性异胞菌的读数为标志,以vestular谷氨酸转运蛋白vglut3的表达为标志的不髓样低阈值C-机械感受器可能起着至关重要的作用。我们的初步遗传命运图研究表明,vglut3谱系神经元实际上是由两者组成的1)不透明化的C-GearenoReceptors,在皮肤表皮和毛囊周围披针形末端形成自由神经末端,以及2)骨髓化的M-Mechoreceptors,形成Merkel-Mechoreceptors。在AIM 2中,我们将确定ZFP521是在VGLUT3谱系C-MechaneReceptor中仅表达的转录因子,是否对于这些C-Mechnaoreceptor的开发是必需的。我们还将确定在小鼠中是否会差异化机械性异肌症,而小鼠将在VGLUT3谱系C-MechaneReceptors中具有选择性的发育缺陷或表达VGLUT3表达Merkel细胞神经突配合物中的缺陷。总之,这些研究将深入了解1)控制深层组织疼痛途径形成的遗传程序,以及2)介导机械性异肌读数的低阈值机制感受器的身份。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Spinal Circuits Transmitting Mechanical Pain and Itch.
  • DOI:
    10.1007/s12264-017-0136-z
  • 发表时间:
    2018-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Duan B;Cheng L;Ma Q
  • 通讯作者:
    Ma Q
Merkel cells are a touchy subject.
默克尔细胞是一个敏感的话题。
  • DOI:
    10.1016/j.cell.2014.04.010
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    64.5
  • 作者:
    Ma,Qiufu
  • 通讯作者:
    Ma,Qiufu
Timing Mechanisms Underlying Gate Control by Feedforward Inhibition.
通过前馈抑制进行栅极控制的时序机制。
  • DOI:
    10.1016/j.neuron.2018.07.026
  • 发表时间:
    2018-09-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.2
  • 作者:
    Zhang Y;Liu S;Zhang YQ;Goulding M;Wang YQ;Ma Q
  • 通讯作者:
    Ma Q
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