TNSALP Mutations in Atypical Femoral Fractures with Long-Term Bisphosphonate Use

长期使用双膦酸盐导致非典型股骨骨折的 TNSALP 突变

基本信息

  • 批准号:
    8652438
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-06-01 至 2016-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Hypophosphatasia (HPP), a heritable metabolic bone disease, is caused by loss-of-function mutations in the tissue non-specific alkaline phosphatase (TNSALP) gene, and therefore features low serum levels of alkaline phosphatase. HPP manifests clinically due to impaired mineralization of skeletal matrix (causing rickets or osteomalacia) because the excess levels of pyrophosphate, the substrate for TNSALP, inhibits the mineralization process. Recently, a task force was established by the American Society for Bone and Mineral Research to investigate the association of atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures (ASFFs) with the long-term use of bisphosphonates for osteoporosis. Because these fractures resemble pseudofractures seen in adult hypophosphatasia, and that bisphosphonates are chemical derivatives of pyrophosphate, one of their recommendations was to sequence the TNSALP gene in these osteoporosis patients to see if they are carriers of TNSALP mutations or polymorphisms that may predispose them to these unusual and debilitating fractures. We have now documented such a case. A 55 year-old woman, after treatment for four years with oral and later intravenous bisphosphonates for presumed osteoporosis, suffered simultaneous atraumatic bilateral ASFFs. After sequencing her TNSALP gene, we identified a single mutation (c.212 G>A, p.Arg71His). This defect can be inherited as a single dominant mild mutation or combined with a second mutation in severe recessive HPP. The patient had never been diagnosed with HPP, although her serum ALP was low (26 U/L, Nl 32 - 116 U/L). We hypothesize that being either a carrier of a recessive TNSALP mutation or having a mild dominant form (diagnosed or undiagnosed) of HPP due to a single TNSALP mutation predisposes "osteoporosis" patients to ASFFs. Treatment with bisphosphonates then further exacerbates skeletal disease leading to overt fracture. We hypothesize that a significant number of "osteoporosis" patients using bisphosphonates and having ASFFs will carry TNSALP mutations. Therefore, we will test whether osteoporosis patients who are using bisphosphonate therapy and experience ASFFs have a higher frequency of TNSALP mutations or polymorphisms than control groups. If our hypothesis is validated, osteoporosis patients should be screened for serum TNSALP activity, and then further tested for TNSALP substrate levels and perhaps TNSALP mutations. Those with evidence of carrier status or dominant HPP should not be treated with bisphosphonates. This will reduce the incidence of ASFFs in osteoporosis patients.
描述(由申请人提供):一种可遗传的代谢骨病(HPP)是由组织非特异性碱性磷酸酶(TNSALP)基因的功能丧失突变引起的,因此具有低血清碱性磷酸酶水平。 HPP在临床上由于骨骼基质的矿化受损(引起rick骨或骨乳核酸)而表现出临床表现,因为TNSALP的过量水平(TNSALP的底物)抑制了矿化过程。最近,美国骨骼和矿物研究学会建立了一个工作队,以研究非典型亚块状和dia骨骨折(ASFF)与长期双膦酸酯在骨质疏松症中的长期使用。 Because these fractures resemble pseudofractures seen in adult hypophosphatasia, and that bisphosphonates are chemical derivatives of pyrophosphate, one of their recommendations was to sequence the TNSALP gene in these osteoporosis patients to see if they are carriers of TNSALP mutations or polymorphisms that may predispose them to these unusual and debilitating fractures.现在,我们已经记录了这样的情况。一名55岁的妇女接受了四年的口服和后来的双膦酸盐治疗后,用于假定的骨质疏松症,患有同时进行的萎缩双侧ASFF。对她的TNSALP基因进行测序后,我们确定了一个突变(C.212 g> a,p.arg71his)。该缺陷可以遗传为单个显性的轻度突变,也可以与严重隐性HPP中的第二突变结合在一起。尽管她的血清ALP较低(26 U/L,NL 32-116 U/L),该患者从未被诊断出患有HPP。我们假设由于单个TNSALP突变使人对ASFFS的患者易患“骨质疏松症”患者,则作为隐性TNSALP突变的携带者或具有轻度显性形式(被诊断或未诊断)的HPP。用双膦酸盐治疗,然后进一步加剧了骨骼疾病,导致明显的骨折。我们假设使用双膦酸盐和具有ASFFS的大量“骨质疏松”患者将带有TNSALP突变。因此,我们将测试使用双膦酸盐治疗和经验ASFFS的骨质疏松症患者的TNSALP突变或多态性频率高于对照组。如果我们的假设得到验证,则应筛选骨质疏松症患者的血清TNSALP活性,然后进一步测试TNSALP底物水平以及TNSALP突变。那些具有携带者状态或主导HPP的证据的人不应用双膦酸盐治疗。这将减少骨质疏松患者的ASFFS的发生率。

项目成果

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