Role of Klf15 in airway smooth muscle and the response to glucocorticoids

Klf15 在气道平滑肌中的作用及对糖皮质激素的反应

基本信息

  • 批准号:
    8826799
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.03万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-04-15 至 2016-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Inflammatory pathways that are repressed by glucocorticoid receptor (GR) signaling are strongly implicated in asthma pathogenesis and therapeutic responses to glucocorticoids (GCs). In parallel, GCs induce catabolic pathways that result in profound effects on metabolism, proliferation and tissue architecture. These catabolic consequences of GC signaling, which are relatively unexplored in the lung, may have relevance to the treatment of chronic asthmatic airway smooth muscle (ASM) remodeling, which is characterized by hyperplasia and hyperproliferation. Here we seek to define the function of a prototypical catabolic effector of GC signaling, a zinc-finger transcription factor termed Klf15, i ASM and allergic airway disease. Several lines of evidence strongly implicate Klf15 as both a key intermediary in responses to GCs and as a novel regulator of ASM biology. First, Klf15 mRNA and protein are strongly induced by GCs in culture human ASM. Second, Klf15 activity modulates the expresion of at least 5% of the GC-regulated transcriptome in murine lungs, establishing Klf15 as a major regulator of the downstream transcriptional effects of GCs. Third, Klf15 over- expression reduces human ASM proliferation and cel size, consistent with induction of pro-catabolic effects. Fourth, in a murine model of acute allergic airway disease, Klf15-/- mice develop allergic airway inflammation that is indistinguishable from wild type mice, but they have significantly decreased airway hyperresponsiveness, strongly implicating Klf15 in regulating airway function. However, the mechanistic basis for Klf15 as a target and intermediary of GCs in ASM, and in regulating airway responses in alergic airway disease are unknown. The goals of this proposal are: (1) to determine if GCs directly induce the GR to induce Klf15 expresion in ASM, thereby controlling downstream effects of GCs, (2) to determine mechanisms whereby Klf15 regulates gene expresion and proliferation in ASM, and (3) to test whether Klf15 activity specifically in ASM reduces airway hyperresponsivness and alters ASM remodeling in allergic airway disease models. This proposal will provide detailed insight into the mechanism of Klf15 and GR activity in ASM, and establish a molecular link between the activity of GCs in treating asthma and their potent pro-catabolic effects. This has broad implications for developing novel asthma therapeutics that selectively target catabolic pathways to treat severe airway remodeling.
描述(由申请人提供):受糖皮质激素受体(GR)信号抑制的炎症途径与哮喘发病机理和对糖皮质激素(GCS)的治疗反应密切相关。同时,GC会诱导分解代谢途径,从而对代谢,增殖和组织结构产生深远的影响。 GC信号传导的这些分解代谢后果在肺中相对未探索,可能与治疗慢性哮喘气道平滑肌(ASM)重塑有关,其特征是增生和过度增殖。在这里,我们试图定义GC信号传导的原型分解代谢效应子的功能,GC信号是一种称为KLF15,I ASM和过敏性气道疾病的锌指转录因子。几条证据强烈暗示KLF15是对GCS的反应,也是ASM生物学的新型调节剂。首先,在培养人ASM中,GC强烈诱导KLF15 mRNA和蛋白质。其次,KLF15活性调节了鼠肺中至少5%的GC调节转录组的表达,从而确立了KLF15作为GCS下游转录效应的主要调节剂。第三,KLF15过度表达降低了人类ASM的增殖和CEL大小,这与促促代谢作用的诱导一致。第四,在急性过敏性气道疾病的鼠模型中,KLF15 - / - 小鼠 开发过敏性气道炎症,与野生型小鼠无法区分,但它们显着降低了气道高反应性,强烈暗示KLF15在调节气道功能中。但是,KLF15作为ASM中GCS的目标和中介的机理基础,以及调节ALERGIC气道疾病中气道响应的机械基础尚不清楚。该提案的目标是:(1)确定GC是否直接诱导GR诱导ASM中的KLF15升级,从而控制GCS的下游效应,(2)确定KLF15调节基因的基因排出和(ASM,以及(ASM)和(ASM,以及( 3)测试KLF15在ASM中的活性是否降低了气道高应对性,并改变了过敏性气道疾病模型中的ASM重塑。该提案将提供有关ASM中KLF15和GR活性机理的详细见解,并在GC在治疗哮喘中的活性与其有效的促替代谢作用之间建立分子联系。这对开发新型哮喘治疗剂具有广泛的影响,这些哮喘治疗剂有选择地靶向分解代谢途径以治疗严重的气道重塑。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

ANTHONY N GERBER其他文献

ANTHONY N GERBER的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('ANTHONY N GERBER', 18)}}的其他基金

Aspen Lung Conference: Asthma: Pathogenesis, Phenotypes, Therapies and Gaps
阿斯彭肺部会议:哮喘:发病机制、表型、治疗方法和差距
  • 批准号:
    10680832
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Maladaptive epigenetic control of MUC5B transcription in pulmonary fibrosis
肺纤维化中 MUC5B 转录的适应不良表观遗传控制
  • 批准号:
    10627598
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Mechanisms and Consequences of Gene Induction by Glucocorticoids in Airway Smooth Muscle
糖皮质激素在气道平滑肌中基因诱导的机制和后果
  • 批准号:
    10446915
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Role of Klf15 in airway smooth muscle and the response to glucocorticoids
Klf15 在气道平滑肌中的作用以及对糖皮质激素的反应
  • 批准号:
    8459449
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Role of Klf15 in airway smooth muscle and the response to glucocorticoids
Klf15 在气道平滑肌中的作用及对糖皮质激素的反应
  • 批准号:
    8645718
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Mechanisms and Consequences of Gene Induction by Glucocorticoids in Airway Smooth Muscle
糖皮质激素在气道平滑肌中基因诱导的机制和后果
  • 批准号:
    10641892
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Role of Klf15 in airway smooth muscle and the response to glucocorticoids
Klf15 在气道平滑肌中的作用以及对糖皮质激素的反应
  • 批准号:
    8298027
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Gli1 in murine lung development and differentiation
Gli1 在小鼠肺发育和分化中的作用
  • 批准号:
    6956616
  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Gli1 in murine lung development and differentiation
Gli1 在小鼠肺发育和分化中的作用
  • 批准号:
    7254125
  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Gli1 in murine lung development and differentiation
Gli1 在小鼠肺发育和分化中的作用
  • 批准号:
    8002377
  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:

相似国自然基金

时空序列驱动的神经形态视觉目标识别算法研究
  • 批准号:
    61906126
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    24.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
本体驱动的地址数据空间语义建模与地址匹配方法
  • 批准号:
    41901325
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    22.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
大容量固态硬盘地址映射表优化设计与访存优化研究
  • 批准号:
    61802133
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
针对内存攻击对象的内存安全防御技术研究
  • 批准号:
    61802432
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    25.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
IP地址驱动的多径路由及流量传输控制研究
  • 批准号:
    61872252
  • 批准年份:
    2018
  • 资助金额:
    64.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Heterogeneity and cellular hierarchy of lung cDC2
肺 cDC2 的异质性和细胞层次
  • 批准号:
    10665348
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Dose escalation clinical trial of high-dose oral montelukast to inform future RCT in children with acute asthma exacerbations
大剂量口服孟鲁司特的剂量递增临床试验为哮喘急性发作儿童的未来随机对照试验提供信息
  • 批准号:
    10649012
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
The effects of wildfire exposure on maternal allergic asthma and consequences on neurobiology
野火暴露对母亲过敏性哮喘的影响及其对神经生物学的影响
  • 批准号:
    10727122
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Double-Encapsulated mRNA Vaccine for COVID-19
适用于 COVID-19 的双囊 mRNA 疫苗
  • 批准号:
    10611763
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
Function and Differentiation
功能与差异化
  • 批准号:
    10886165
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39.03万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了