GIRK channel modulation of SCN excitability and circadian rhythms

GIRK 通道对 SCN 兴奋性和昼夜节律的调节

基本信息

  • 批准号:
    8822141
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.72万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-03-05 至 2015-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Circadian rhythms are reoccurring 24-h changes in biological and behavioral processes, controlled by the clock center of the brain, the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. Disruption of circadian rhythms is a common symptom of many neurological disorders including Huntington's disease, Parkinson's disease, and epilepsy. Although melatonin is commonly used as an over-the-counter treatment for sleep and circadian disruption, the mechanism of action at the membrane and its effects on the molecular clock remains unknown. Day-time melatonin administration advances the circadian clock in a manner similar to neuropeptide Y (NPY), known to mediate nonphotic signals such as exercise and stress. Based on this observation, NPY and melatonin may be acting on similar downstream targets. It has been shown that NPY can activate G protein- coupled inwardly-rectifying potassium (GIRK) channels in neurons of other brain areas, leading to membrane hyperpolarization. Both melatonin and NPY have been shown to hyperpolarize SCN neurons in a potassium- sensitive manner. GIRK channel activation is an ideal candidate mediator of the nonphotic effects of NPY and melatonin in the SCN. Additionally, GIRK channels may play a role in modulating day-night differences in SCN excitability, influencing photic (light) entrainment as well. Three specific aims will use electrophysiological, molecular, and behavioral assays to test the overall hypothesis that GIRK channels mediate the inhibitory effect of NPY and melatonin in the SCN, phase shifting circadian rhythms in neuronal firing and locomotor behavior. The results of this project will fill a gap in our knowledge of how GIRK channels influence intrinsic electrical properties and time-of-day signal integration of SCN neurons, allowing entrainment to both light and nonphotic stimuli in the environment. This project will also provide information to develop innovative treatments for circadian disruption involving nonphotic strategies (such as melatonin, exercise or novel pharmaceutics aimed at GIRK) that are likely to yield enhanced compliance and efficacy compared to the commonly used light-therapy approach. Furthermore, this fellowship will enable me to formulate and test hypotheses, develop molecular/physiological techniques and scientific writing, all of which will be invaluable as I work toward my goal of developing an independent research program.
描述(由申请人提供):昼夜节律是生物和行为过程中 24 小时重复发生的变化,由大脑时钟中心、下丘脑视交叉上核 (SCN) 控制。昼夜节律紊乱是许多神经系统疾病的常见症状,包括亨廷顿病、帕金森病和癫痫。尽管褪黑激素通常用作治疗睡眠和昼夜节律紊乱的非处方药,但其膜上的作用机制及其对分子钟的影响仍然未知。白天服用褪黑激素会以类似于神经肽 Y (NPY) 的方式推进生物钟,神经肽 Y 已知可介导运动和压力等非光信号。根据这一观察,NPY 和褪黑激素可能作用于类似的下游靶标。研究表明,NPY 可以激活其他大脑区域神经元中的 G 蛋白偶联内向整流钾 (GIRK) 通道,导致膜超极化。褪黑激素和 NPY 均已被证明能够以钾敏感的方式使 SCN 神经元超极化。 GIRK 通道激活是 SCN 中 NPY 和褪黑激素非光效应的理想候选介体。此外,GIRK 通道可能在调节 SCN 兴奋性的昼夜差异方面发挥作用,也影响光(光)夹带。三个具体目标将使用电生理学、分子和行为测定来测试 GIRK 通道介导 SCN 中 NPY 和褪黑激素的抑制作用、神经元放电和运动行为中的相移昼夜节律的总体假设。该项目的结果将填补我们关于 GIRK 通道如何影响 SCN 神经元的内在电特性和每日时间信号整合的知识空白,从而允许夹带环境中的光和非光刺激。该项目还将提供信息,以开发针对昼夜节律紊乱的创新疗法,涉及非光疗法(例如褪黑激素、运动或针对 GIRK 的新型药物),与常用的光疗法相比,这些疗法可能会提高依从性和疗效。此外,这项奖学金将使我能够制定和测试假设,开发分子/生理学技术和科学写作,所有这些在我努力实现开发独立研究项目的目标时都将是无价的。

项目成果

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