Mechanisms of Haemophilus influenzae pathogenesis in the lung

流感嗜血杆菌肺部发病机制

基本信息

  • 批准号:
    8604132
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-02-01 至 2017-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The bacterium Haemophilus influenzae inhabits the human nasopharynx and conjunctiva, and can disseminate to cause pneumonia, otitis media, or meningitis. The current vaccine against the capsule of type b strains is not effective against clinically relevant strains that lack the capsule, termed nontypeable H. influenzae (NTHi). After infection by influenza A virus (IAV), NTHi is associated with secondary pneumonia, a major cause of mortality in IAV infections. The lipooligosaccharide (LOS) of NTHi contributes to virulence in models of bacteremia and otitis media yet its function in the lung is not well understood. We have identified roles in the lung for several LOS structural genes involved in evasion of the complement (C) pathway, which targets NTHi for destruction by phagocytes. We have also found metabolic pathways critical for NTHi survival in the lung and depletion of neutrophils alleviates NTHi's requirement for these pathways. Understanding NTHi pathogenesis in the lung has been limited, in part because normal mice rapidly clear the bacterium and do not develop persistent pneumonia with NTHi alone. However, our preliminary data demonstrate extensive multiplication and rapid lethality of NTHi in mice infected with IAV. Therefore, the IAV/NTHi co-infection model provides an opportunity to examine previously uncharacterized pathogenic mechanisms of clinically relevant NTHi strains in the context of pulmonary disease. We hypothesize that immune evasion and physiological adaptations by NTHi within the respiratory tract allow this bacterium to exploit weakened host defenses in predisposing conditions such as IAV co-infection, thereby potentiating disease. We propose to use IAV co-infection as a model system to characterize the molecular basis by which bacteria exploit host vulnerability in the lung. To perform the first comprehensive examination of the roles of the diverse colonization factors of H. influenzae in promoting pulmonary disease we will: Comprehensively compare bacterial adaptations and immune evasion factors required for growth and survival of NTHi in IAV co- infection versus those required in infection with NTHi alone; Characterize roles in immune evasion of NTHi LOS structures and antioxidant defenses that are differentially involved in IAV co-infection; and Determine mechanisms of NTHi pathogenesis in the context of altered host response and in IAV co-infection. Relevance: The proposed work will generate insight into the roles of bacterial genes of immune evasion and physiological adaptation required to survive anti-bacterial defenses modeled in vitro, and how these genes contribute to bacterial survival and colonization in lungs of both normal versus virally infected mice. The results will provide unique insight into strategies used by H. influenza and potentially other respiratory pathogens to resist defenses in the lung and exploit conditions in individuals with underlying disease. Moreover, understanding this bacterium's interactions with molecular components of its environment in normal and virally infected hosts will be valuable for the selection of appropriate targets for preventative or therapeutic strategies specifically designed to combat bacteria in viral co-infections and potentially other conditions that predispose individuals to bacterial lung infection.
描述(申请人提供):流感嗜血杆菌栖息于人类鼻咽部和结膜,可传播引起肺炎、中耳炎或脑膜炎。目前针对 b 型菌株荚膜的疫苗对缺乏荚膜的临床相关菌株(称为不可分型流感嗜血杆菌 (NTHi))无效。感染甲型流感病毒 (IAV) 后,NTHi 与继发性肺炎有关,继发性肺炎是 IAV 感染死亡的主要原因。 NTHi 的脂寡糖 (LOS) 有助于菌血症和中耳炎模型的毒力,但其在肺部的功能尚不清楚。我们已经确定了几个 LOS 结构基因在肺部中参与逃避补体 (C) 途径的作用,该途径以 NTHi 为目标,被吞噬细胞破坏。我们还发现了对于 NTHi 在肺中存活至关重要的代谢途径,中性粒细胞的消耗减轻了 NTHi 对这些途径的需求。对肺部 NTHi 发病机制的了解有限,部分原因是正常小鼠能快速清除细菌,并且单独使用 NTHi 不会发展为持续性肺炎。然而,我们的初步数据表明 NTHi 在感染 IAV 的小鼠中具有广泛的增殖和快速致死作用。因此,IAV/NTHi 共感染模型提供了一个机会来检查肺部疾病背景下临床相关 NTHi 菌株先前未表征的致病机制。我们假设 NTHi 在呼吸道内的免疫逃避和生理适应使这种细菌能够在 IAV 合并感染等易感条件下利用宿主防御减弱的能力,从而加剧疾病。我们建议使用 IAV 共感染作为模型系统来表征细菌利用宿主肺部脆弱性的分子基础。对角色进行第一次全面检查 流感嗜血杆菌在促进肺部疾病中的多种定植因素,我们将: 全面比较 IAV 共感染中 NTHi 生长和存活所需的细菌适应和免疫逃避因素与单独感染 NTHi 所需的细菌适应和免疫逃避因素;表征 NTHi LOS 结构和抗氧化防御在免疫逃避中的作用,这些结构在 IAV 共感染中存在差异;确定宿主反应改变和 IAV 共感染情况下 NTHi 发病机制。相关性:拟议的工作将深入了解细菌基因在体外模拟的抗菌防御中生存所需的免疫逃避和生理适应的作用,以及这些基因如何促进细菌在正常小鼠和病毒感染小鼠肺部的存活和定植。 。这些结果将为流感嗜血杆菌和其他潜在呼吸道病原体抵抗肺部防御和利用患有潜在疾病的个体的条件提供独特的见解。此外,了解这种细菌与其正常和病毒感染宿主环境中分子成分的相互作用,对于选择适当的目标进行预防或治疗策略是有价值的,这些策略专门设计用于对抗病毒合并感染和其他可能使个体容易感染的情况中的细菌。细菌性肺部感染。

项目成果

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