Development of a Small Molecule Inhibitor for KSHV LANA

KSHV LANA 小分子抑制剂的开发

基本信息

  • 批准号:
    8732352
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-06-01 至 2019-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: The goal of this research program is to develop and characterize novel small molecule inhibitors of latent Kaposi's Sarcoma Associated Herpesvirus (KSHV) infection. KSHV/Human Herpes Virus 8 (HHV-8) is a human herpesvirus and the causative agent of Kaposi's sarcoma's (KS). KS is a lymphatic-endothelial cell malignancy that occurs most frequently and severely in patients with HIV-AIDS. KS affects about 20% of HIV- positive patients who are not taking anti-HIV drugs. In addition, there appears to be an increase of new cases of KS in patients whose HIV is under control. KSHV has also been implicated in several lymphoid disorders, including pleural effusion lymphoma and Castleman's disease. At present, there are no KSHV-specific therapies that effectively block KSHV infection or latency, and therefore it remains impossible to effectively treat or prevent KSHV-related pathologies. Latent infection and viral pathogenesis require one viral encoded protein, Latency-Associated Nuclear Antigen (LANA), which functions in the replication and maintenance of the viral genome during latency, and alters cellular gene expression programs that promote virus and host cell survival. Genetic and biological disruption of LANA, including siRNA depletion and gene deletion, block viral genome persistence during latent infection. The LANA DNA binding domain (DBD) has been characterized biochemically and structurally, and serves as an ideal target for small molecule inhibition of KSHV infection. The development of a safe and effective inhibitor of LANA would provide an important therapeutic strategy for the treatment of KSHV-associated malignancies. This program builds on the successful completion of a high- throughput screen for small molecule inhibitors of LANA, and on our recent determination of the X-ray crystal structure of the LANA DNA binding domain. The risk of this project is further mitigated by our experience developing small molecule inhibitors targeting Epstein-Barr Virus protein EBNA1 with similar structure and function as LANA. We have used high-throughput screening, crystallography, and structure-based drug design approaches to optimize validated hits into lead compounds that possess mid to low-nanomolar activity for EBNA1. In this R01 proposal, we plan to apply a similar strategy to identify and optimize LANA inhibitors for the treatment of KSHV-related disease.
描述:该研究计划的目标是开发和表征潜伏卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 感染的新型小分子抑制剂。 KSHV/人类疱疹病毒 8 (HHV-8) 是一种人类疱疹病毒,也是卡波西肉瘤 (KS) 的病原体。 KS 是一种淋巴内皮细胞恶性肿瘤,在 HIV-AIDS 患者中最常见且最严重。 KS 影响约 20% 未服用抗 HIV 药物的 HIV 阳性患者。此外,艾滋病毒得到控制的患者中新发 KS 病例似乎有所增加。 KSHV 还与多种淋巴系统疾病有关,包括胸腔积液淋巴瘤和卡斯尔曼病。目前,尚无有效阻断 KSHV 感染或潜伏期的 KSHV 特异性疗法,因此仍然不可能有效治疗或预防 KSHV 相关病变。潜伏感染和病毒发病机制需要一种病毒编码蛋白,即潜伏相关核抗原(LANA),它在潜伏期间负责病毒基因组的复制和维持,并改变促进病毒和宿主细胞存活的细胞基因表达程序。 LANA 的遗传和生物学破坏,包括 siRNA 耗尽和基因删除,可阻止病毒基因组在潜伏感染期间的持续存在。 LANA DNA 结合域 (DBD) 已在生化和结构上进行了表征,可作为小分子抑制 KSHV 感染的理想靶标。开发安全有效的 LANA 抑制剂将为治疗 KSHV 相关恶性肿瘤提供重要的治疗策略。该计划建立在成功完成 LANA 小分子抑制剂的高通量筛选以及我们最近确定的 LANA DNA 结合域的 X 射线晶体结构的基础上。我们开发针对 Epstein-Barr 病毒蛋白 EBNA1 的小分子抑制剂的经验进一步降低了该项目的风险,其结构和功能与 LANA 相似。我们使用高通量筛选、晶体学和基于结构的药物设计方法来优化经过验证的先导化合物,这些化合物对 EBNA1 具有中到低纳摩尔活性。在这个 R01 提案中,我们计划应用类似的策略来识别和优化 LANA 抑制剂,以治疗 KSHV 相关疾病。

项目成果

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