Quantitation of Simultaneous Hydrogen Peroxide and Dopamine Dynamics In Vivo

体内过氧化氢和多巴胺动力学的同时定量

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): There is a fundamental gap in understanding how oxidative damage contributes to pathogenesis. Thus, the long-term goal is to elucidate how the release/clearance dynamics of several reactive oxygen species and small molecules in the brain underlie neurodegenerative disease states involving oxidative stress. Hydrogen peroxide (H2O2) is a reactive oxygen species that also serves as an important signaling molecule in normal brain function. Because H2O2 serves these distinct biological roles, H2O2 concentrations likely rise and fall in the extracellular space with precise spatial and temporal resolution, such that functional levels can be achieved for signaling while the pathological consequences resulting from unregulated generation are prevented. However, studies aimed at elucidating these dynamics have been hindered by the lack of a method for probing dynamic H2O2 fluctuations in living systems with molecular specificity. The goals of this research proposal are to enable the quantitative analysis of endogenous H2O2 fluctuations in real-time, and to elucidate how these molecular dynamics modulate those of dopamine (DA) in intact, functional brain tissue. H2O2 is implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease. Simultaneous H2O2 and DA measurements will enable regulatory kinetics and mechanisms to be unraveled, investigation of the alteration of these mechanisms by disease or pharmacological agents, and clarification of the neurochemical processes that underlie motor dysfunction. Carbon-fiber microelectrodes will be employed with fast-scan cyclic voltammetry, as this approach provides a quantitative view of neurotransmission in discrete brain locations in real-time. The specific aims combine the development of new technology with innovative applications. They are: 1. To enable the precise characterization of H2O2 fluctuations in the extracellular space of specific brain nuclei, shedding light on its modulatory signaling role, extrasynaptic lifetime, sphere of influence, and diffusion profile under both normal and pathological conditions. These experiments will also demonstrate the extent to which various sources of H2O2 contribute to signaling within select brain nuclei. 2. To elucidate the precise physiological interaction between H2O2 and DA, and the role that these molecular dynamics play in the onset of motor complications associated with Parkinson's disease. In order to achieve these aims, powerful mathematical models will be developed and validated that can be used to interpret the effects of pharmacological agents on the balance between H2O2 generation and clearance. Existing analytical techniques will be modified to enable improved quantitative assessment in the face of chemical variability. The proposed research is significant because the results are expected to vertically advance and expand our understanding of the physiological roles played by H2O2 in the brain, and to shed light on whether oxidative stress is an initiator of dopaminergic dysfunction, or a consequence of that process. Ultimately, such knowledge will inform the development of improved therapeutic interventions, neuroprotective strategies, and promising antiparkinsonian drugs based on redox biology.
描述(由申请人提供):对于氧化损伤如何影响发病机制的理解存在根本性的差距。 因此,长期目标是阐明大脑中几种活性氧和小分子的释放/清除动态如何导致涉及氧化应激的神经退行性疾病状态。 过氧化氢 (H2O2) 是一种活性氧,也是正常大脑功能中的重要信号分子。 由于 H2O2 具有这些独特的生物学作用,因此 H2O2 浓度可能会在细胞外空间中以精确的空间和时间分辨率上升和下降,从而可以实现信号传导的功能水平,同时防止因不受调节的生成而导致的病理后果。 然而,由于缺乏以分子特异性探测生命系统中 H2O2 动态波动的方法,旨在阐明这些动态的研究受到阻碍。 该研究计划的目标是实时定量分析内源性 H2O2 波动,并阐明这些分子动力学如何调节完整、功能性脑组织中的多巴胺 (DA)。 H2O2 与帕金森病的发病机制有关。 同时进行 H2O2 和 DA 测量将能够阐明调节动力学和机制,研究疾病或药物对这些机制的改变,并阐明运动功能障碍背后的神经化学过程。 碳纤维微电极将与快速扫描循环伏安法一起使用,因为这种方法可以实时提供离散大脑位置神经传递的定量视图。 具体目标是将新技术的开发与创新应用结合起来。 它们是: 1. 能够精确表征特定脑核细胞外空间中 H2O2 的波动,揭示其在正常和病理条件下的调节信号作用、突触外寿命、影响范围和扩散特征。 这些实验还将证明各种来源的 H2O2 对特定脑核内信号传导的贡献程度。 2. 阐明H2O2和DA之间精确的生理相互作用,以及这些分子动力学在帕金森病相关运动并发症发生中所起的作用。 为了实现这些目标,将开发和验证强大的数学模型,可用于解释药物对 H2O2 生成和清除之间平衡的影响。 现有的分析技术将被修改,以改进面对化学变化的定量评估。 拟议的研究意义重大,因为结果预计将垂直推进和扩大我们对 H2O2 在大脑中所发挥的生理作用的理解,并阐明氧化应激是否是多巴胺能功能障碍的引发因素,或者是该过程的结果。 最终,这些知识将为改进治疗干预措施、神经保护策略和基于氧化还原生物学的有前景的抗帕金森病药物的开发提供信息。

项目成果

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