Kidney-targeted gene delivery for cystinosis

胱氨酸病的肾脏靶向基因递送

基本信息

  • 批准号:
    8323892
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-09-01 至 2012-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Cystinosis is a metabolic hereditary disease characterized by intracellular accumulation of cystine. Affected individuals typically present with proximal tubulopathy (Fanconi syndrome) before one year of age and without specific treatment progress to end-stage renal failure by the end of the first decade. Cystine accumulation eventually leads to multi-organ dysfunction. The drug cysteamine reduces the intracellular concentration of cystine. However, the need for regularly spaced doses and a number of undesirable side effects render its administration difficult. Moreover, cysteamine does not prevent the proximal renal tubulopathy or the end- stage renal failure. The long-term objective of this project is to develop a kidney-specific gene therapy strategy: retrograde renal vein injection of self-complementary adeno-associated virus (scAAV) expressing a functional CTNS to treat and prevent the proximal tubulopathy and progression of renal defects in cystinosis. As pre-clinical studies, we will use the Ctns-/- murine model for cystinosis. These animals accumulate cystine and cystine crystals in all organs tested and develop kidney injuries similar to those observed in affected humans. Few studies have been performed on AAV for gene delivery in the kidney and most of them used AAV serotype 2 to transduce renal cells in vivo and in vitro. However, the prevalence of neutralizing antibodies in the human population for AAV2 is very high and would probably impact its efficiency for gene delivery. Therefore, in Specific aim 1, we propose to optimize kidney-targeted gene delivery via renal vein injection by testing several AAV serotypes that have the potential of transducing renal cells and a low prevalence of neutralizing antibodies in human. The optimal dose will be also determined. scAAV expressing the green fluorescent protein (GFP) and luciferase reporter genes will be used in this aim and expression will be visualized and quantified using confocal microscopy, flow cytometry and quantitative PCR for GFP, and IVIS imaging system for luciferase. In Specific aim 2, we propose to test this approach based on renal vein injection of scAAV-CTNS as a minimally invasive procedure for treating the renal dysfunction in cystinosis. Renal function will be measured by blood and urine analyses and renal structure by histology. Cystine content and CTNS expression will be measured in the kidney at different time points during a one-year period. The immune response and safety of this directed gene therapy will also be tested. This work represents the first gene therapy treatment strategies for cystinosis and builds the foundations for a future clinical trial. It also represents a proof of concept for a kidney-specific therapy for other hereditary nephropathies.
描述(申请人提供):胱氨酸病是一种以细胞内胱氨酸积累为特征的代谢性遗传性疾病。 受影响的个体通常在一岁之前出现近端肾小管病变(范可尼综合征),并且在第一个十年结束时没有进行特殊治疗,进展为终末期肾衰竭。胱氨酸积累最终导致多器官功能障碍。半胱胺药物可降低细胞内胱氨酸的浓度。然而,需要定期间隔剂量和许多不良副作用使其给药变得困难。此外,半胱胺不能预防近端肾小管病变或终末期肾衰竭。该项目的长期目标是开发一种肾脏特异性基因治疗策略:逆行肾静脉注射表达功能性CTNS的自补腺相关病毒(scAAV)来治疗和预防近端肾小管病变和肾缺陷的进展在胱氨酸病中。作为临床前研究,我们将使用 Ctns-/- 小鼠胱氨酸病模型。这些动物在所有测试的器官中积累胱氨酸和胱氨酸晶体,并出现与受影响人类相似的肾损伤。关于 AAV 在肾脏中进行基因传递的研究很少,其中大多数使用 AAV 血清型 2 在体内和体外转导肾细胞。然而,AAV2 中和抗体在人群中的流行率非常高,可能会影响其基因传递的效率。因此,在具体目标 1 中,我们建议通过测试几种具有转导肾细胞潜力和人体内中和抗体流行率较低的 AAV 血清型,优化通过肾静脉注射的肾脏靶向基因递送。还将确定最佳剂量。表达绿色荧光蛋白 (GFP) 和荧光素酶报告基因的 scAAV 将用于此目的,并且将使用共聚焦显微镜、流式细胞术和 GFP 定量 PCR 以及荧光素酶 IVIS 成像系统对表达进行可视化和定量。在具体目标 2 中,我们建议测试这种基于肾静脉注射 scAAV-CTNS 的方法,作为治疗胱氨酸中毒肾功能障碍的微创手术。肾功能将通过血液和尿液分析来测量,肾结构则通过组织学来测量。将在一年内的不同时间点测量肾脏中的胱氨酸含量和 CTNS 表达。这种定向基因疗法的免疫反应和安全性也将得到测试。这项工作代表了第一个针对胱氨酸病的基因治疗策略,并为未来的临床试验奠定了基础。它还代表了针对其他遗传性肾病的肾脏特异性疗法的概念证明。

项目成果

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