Cell cycle specific CDK inhibitors as potential anti-tumor therapeutics through R

细胞周期特异性 CDK 抑制剂作为潜在的 R 抗肿瘤疗法

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): As cancer is one of the leading causes of death in the United States with some sub-types remaining essentially untreatable, expansion of available drug targets will provide significant new options for the development of more effective antineoplastic agents. The major goal of this project is to apply a unique drug discovery strategy to cancer drug development. This will be accomplished through application of this methodology to the discovery and characterization of new drug-like small molecule therapeutics disrupting interactions relevant to anti-cancer therapy. Improved strategies for developing pharmaceuticals based on inhibitors of protein-protein interactions would be beneficial in order to overcome the limitations of the majority of currently druggable targets to those involving ligand-receptor and enzyme-substrate interactions. We will focus our efforts on the Cyclin Dependent Kinase substrate recruitment site as a validated antitumor drug target. Through this site, the opportunity exists to develop potent and selective inhibitors that are specific to the cell cycle CDKs. Such compounds possessing appropriate drug-like characteristics will potentially be different mechanistically from ATP competitive CDK inhibitors, targeting tumor cells selectively and thereby addressing issues with agents currently being developed. PUBLIC HEALTH RELEVANCE:The major goal of this project is extend and further validate a unique drug discovery strategy for blocking the association of protein-protein complexes and to apply this methodology to discover new drug-like small molecule therapeutics disrupting such interactions relevant to anti-cancer therapy. We will focus on the Cyclin Dependent Kinase substrate recruitment site, through which the opportunity exists to develop potent and selective inhibitors that are specific to the cell cycle CDKs. Such compounds possessing appropriate drug-like characteristics will be different mechanistically from ATP competitive CDK inhibitors, targeting tumor cells selectively and addressing issues with agents currently being developed.
描述(由申请人提供):由于癌症是美国主要的死亡原因之一,并且某些亚型基本上无法治疗,因此可用药物靶点的扩展将为开发更有效的抗肿瘤药物提供重要的新选择。该项目的主要目标是将独特的药物发现策略应用于癌症药物开发。这将通过应用这种方法来发现和表征新的类药小分子疗法,破坏与抗癌疗法相关的相互作用来实现。基于蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂开发药物的改进策略将有益于克服目前大多数可药物靶标对涉及配体-受体和酶-底物相互作用的限制。我们将集中精力将细胞周期蛋白依赖性激酶底物招募位点作为经过验证的抗肿瘤药物靶点。通过该位点,有机会开发针对细胞周期 CDK 的有效且选择性抑制剂。此类具有适当药物样特性的化合物可能在机制上不同于 ATP 竞争性 CDK 抑制剂,选择性地靶向肿瘤细胞,从而解决目前正在开发的药物的问题。公共健康相关性:该项目的主要目标是扩展并进一步验证一种独特的药物发现策略,用于阻断蛋白质-蛋白质复合物的结合,并应用这种方法来发现新的药物样小分子疗法,破坏与抗-蛋白质相关的这种相互作用。癌症治疗。我们将重点关注细胞周期蛋白依赖性激酶底物招募位点,通过该位点,有机会开发针对细胞周期 CDK 的有效且选择性抑制剂。此类具有适当药物样特性的化合物在机制上将不同于 ATP 竞争性 CDK 抑制剂,选择性地靶向肿瘤细胞并解决目前正在开发的药物的问题。

项目成果

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