Histone demethylases and regulation of chromatin and transcription in eukaryotes

真核生物中组蛋白去甲基化酶以及染色质和转录的调节

基本信息

  • 批准号:
    8108020
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-07-13 至 2016-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The N-terminal tails of histone proteins are heavily decorated by a plethora of covalent modifications including methylation, acetylation, phosphorylation, sumoylation and ubiquitylation. These modifications work together to generate appropriate chromatin templates for a host of important nuclear events, including transcription, DNA replication, recombination and repair. A defect in the DNA damage signaling and repair machinery can lead to the development of cancer, and therefore understanding the mechanisms that control this pathway has important health implications. In recent years, although significant progress has been made in our understanding of histone modifications in transcriptional regulation, much less is known about how these modifications impact the DNA damage response (DDR) and the precise molecular mechanisms by which histone- modifying enzymes regulate the DDR pathway. In the past funding period, we discovered that the histone demethylase LSD1, which thus far is thought to function only as a transcriptional regulator, also plays an evolutionarily conserved role in the DDR. Loss of LSD1 does not affect the expression of repair genes; furthermore, chromatin immunoprecipitation places LSD1 at DNA damage sites, suggesting a direct involvement of LSD1 in this process. Importantly, loss of LSD1 results in impaired histone H2A/H2A.X ubiquitylation, with subsequent loss of 53BP1 recruitment, a molecule important for DNA damage repair. In this application, we propose to test our hypothesis that a novel crosstalk exists between histone H3K4 demethylation and H2A/H2A.X ubiquitylation important for the DDR by identifying molecular mechanisms by which LSD1 regulates histone H2A/H2A.X ubiquitylation. Given that LSD1 mediates demethylation of mono- and di-methylated histone H3K4, we will also investigate whether H3K4 methylation dynamics is generally important for the DDR by determining whether demethylases for the tri-methylated H3K4 as well as a host of H3K4 methyltransferases also play a role in the DDR. Lastly we will begin to address the question of whether there is a specific constellation of histone modifications at DNA damage sites that induce a distinct chromatin domain for DNA repair, by delineating the histone modification landscape and the responsible enzymes at DNA damage sites. We anticipate that new paradigms to emerge from the proposed studies, significantly impacting our understanding of epigenetic regulation in the DDR. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: This application proposes to study the histone-modifying enzyme LSD1 in the DNA damage response pathway. Findings will significantly improve our understanding of how epigenetic regulators are involved in the regulation of genomic stability, which may impact the approaches used in epigenetic therapy.
描述(由申请人提供): 组蛋白的N末端尾部通过过多的共价修饰,包括甲基化,乙酰化,磷酸化,磷酸化和泛素化。这些修饰共同生成适当的染色质模板,用于许多重要的核事件,包括转录,DNA复制,重组和修复。 DNA损伤信号传导和修复机械的缺陷会导致癌症的发展,因此了解控制该途径的机制具有重要的健康影响。近年来,尽管在我们对转录调控中组蛋白修饰方面的理解中取得了重大进展,但对这些修饰如何影响DNA损伤响应(DDR)以及组蛋白修饰酶调节DDR途径的精确分子机制的了解少得多。在过去的资金期间,我们发现迄今为止,组蛋白脱甲基LSD1仅充当转录调节剂,在DDR中也起着进化保守的作用。 LSD1的丧失不会影响修复基因的表达;此外,染色质免疫沉淀将LSD1放置在DNA损伤位点,这表明LSD1在此过程中直接参与。重要的是,LSD1的损失导致组蛋白H2A/H2A.x泛素化受损,随后损失53BP1募集,这对于DNA损伤修复很重要。在此应用中,我们建议测试我们的假设,即组蛋白H3K4脱甲基化与H2A/H2A.x泛素化之间存在新的串扰,对于DDR而言,通过识别LSD1调节组蛋白H2A/H2A/H2A.x ubiquityLation的分子机制,对DDR很重要。鉴于LSD1介导单甲基化组蛋白H3K4的单甲基化组蛋白H3K4的脱甲基化,我们还将通过确定三甲基化的H3K4的脱甲基酶以及H3K4甲基转移酶是否在DDR中发挥作用来研究H3K4甲基化动力学对于DDR是否通常对DDR很重要。最后,我们将开始解决以下问题:DNA损伤部位是否存在特定的组蛋白修饰,该星座通过描述组蛋白修饰景观和DNA损伤位点的负责任酶来诱导独特的染色质结构域进行DNA修复。我们预计,新的范式将从拟议的研究中产生,从而显着影响我们对DDR中表观遗传调节的理解。 公共卫生相关性: 该应用建议研究DNA损伤反应途径中的组蛋白修饰酶LSD1。研究结果将显着提高我们对表观遗传调节剂如何参与基因组稳定性调节的理解,这可能会影响表观遗传疗法中使用的方法。

项目成果

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