Epigenetic regulation of cellular plasticity and cancer cell fate

细胞可塑性和癌细胞命运的表观遗传调控

• 批准号: 9390257
• 负责人: Yang Shi
• 金额: $ 75.37万
• 依托单位: BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-25 至 2024-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9390257
• 关键词: Acute Myelocytic Leukemia; Address; Animal Cancer Model; Animals; Biochemical; Biological Assay; Blood Cells; CRISPR/Cas technology; Cancer cell line; Cell Differentiation process; Cell model; Cells; Chemicals; Childhood; Chromatin; Clinical; DNA; Data; Differentiation Therapy; Diffuse intrinsic pontine glioma; Epigenetic Process; Future; Gene Targeting; Genes; Genetic; Glioma; Goals; Growth; Histone H3; Impairment; Investigation; Lead; Malignant Neoplasms; Modeling; Molecular; Mutate; Patients; Regulation; Regulator Genes; Sampling; Validation; Work; actionable mutation; authority; base; brain cell; cancer cell; cancer cell differentiation; cell growth; cell growth regulation; cell type; epigenetic regulation; epigenome; epigenomics; new therapeutic target; pre-clinical; programs; rapid growth; screening; self-renewal; small molecule inhibitor; therapeutic gene; therapeutic target

Abstract  The cancer epigenome is markedly aberrant, and chromatin factors are commonly mutated in many  malignancies. Recent functional studies suggest that chromatin mis-­regulation can promote de-­differentiation  and self-­renewal of cancer cells. However, the epigenetic mechanisms by which cancer cell fate programs are  impaired are poorly understood. Here, I aim to address this question in two cancers that are clearly driven by  chromatin mis-­regulation: acute myeloid leukemia (AML) and pediatric high grade gliomas (HGGs) such as  diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). AML driver mutations commonly involve translocations of chromatin  regulatory genes, and DIPG driver mutations occur in histone H3 in 80% of cases. Both AML and HGGs arise  in poorly-­differentiated cells, and I hypothesize that chromatin factors help sustain these improper  differentiation programs. “Differentiation therapy” aims to treat such cancers by inducing cellular maturation to  disable self-­renewal and halt proliferation. While differentiation therapy has only been used in the  promyelocytic subtype of AML (APL), my preliminary data suggest that this approach may be successful in  non-­APL AMLs and HGGs if the critical epigenetic programs regulating cell fate can be identified and  manipulated. Indeed, we have already obtained leads on promising small molecule inhibitors and genetic  targets that promote differentiation. In this proposal, I will take similar strategies to interrogate the epigenetic  basis of AML and HGG cancer cell fate. My approach will involve (1) Integrative epigenomic profiling of  induced differentiation programs in genetically-­defined or patient-­derived cancer cell line models with relevant  drivers to identify a “roadmap” to cancer cell differentiation, (2) High throughput CRISPR-­Cas9-­based  screening of these cellular models to identify chromatin factors that regulate differentiation, (3) Biochemical  analyses to identify the molecular mechanisms by which existing screen hits and those found in future screens  manipulate chromatin to influence cancer cell fate, and (4) Validation of findings in pre-­clinical animal models  and in clinical sample analyses. While I will lead all aspects of this investigation, I will have direct support from  several world authorities in AML and HGG. Ultimately, the goal of this project is to identify novel therapeutic  targets and approaches for AML and HGG. In the future, my aim is for this work to open the door to the  generalizable concept of using epigenetic manipulation to therapeutically target cancer cell identity programs.

抽象的 癌症表观基因组明显异常，并且在许多人中通常会突变染色质因素。 恶性肿瘤。最近的功能研究表明，染色质错误调节可以促进去差异化 和癌细胞的自我更新。但是，癌细胞命运程序的表观遗传机制是 受损的理解很差。在这里，我的目的是在两种癌症中解决这个问题 染色质失调：急性髓细胞白血病（AML）和小儿高级神经胶质瘤（HGGS），例如 弥漫性内在庞然神经胶质瘤（DIPG）。 AML驱动器突变常见涉及染色质的易位 在80％的病例中，组蛋白H3中的调节基因和DIPG驱动器突变。 AML和HGGS都出现 在分化差的细胞中，我假设染色质因素有助于维持这些不当 分化计划。 “分化疗法”旨在通过诱导细胞成熟来治疗这种癌症 禁用自我更新和停止增殖。虽然分化疗法仅在 AML（APL）的Promyelocytic Subtype，我的初步数据表明，这种方法可能成功 非APL AML和HGGS如果关键表观遗传程序可以调节细胞断层，并且可以识别 操纵。确实，我们已经获得了有希望的小分子抑制剂和遗传的潜在客户 促进分化的目标。在此提案中，我将采取类似的策略来审问表观遗传学 AML和HGG癌细胞命运的基础。我的方法将涉及（1）综合表观基因组分析 在一般定义或患者衍生的癌细胞系模型中诱导的分化程序 驾驶员以识别癌细胞分化的“路线图”，（2）基于CRISPR-CAS9的高吞吐量 筛选这些细胞模型以鉴定调节分化的染色质因素，（3）生化 分析以识别现有屏幕列出的分子机制和未来屏幕中发现的分子机制 操纵染色质以影响癌细胞的命运，以及（4）临床前动物模型中发现的验证 并在临床样本分析中。虽然我将领导这项投资的各个方面，但我将获得直接的支持 AML和HGG的几个世界当局。最终，该项目的目标是确定新颖的治疗性 AML和HGG的目标和方法。将来，我的目标是使这项工作打开通往 使用表观遗传操纵来治疗靶向癌细胞认同程序的概念。