Role of the Werner syndrome protein complex in the metabolism of chromosome ends

维尔纳综合征蛋白复合物在染色体末端代谢中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8045351
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 37.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-04-01 至 2015-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The goal of this study is to gain mechanistic insights on the function of the Werner syndrome protein (WRN) complex in the processes that maintain telomere integrity and prevent the formation of extrachromosomal telomeric circles. WRN is a nuclear protein with helicase and exonuclease activities, whose loss-of-function mutations are associated with the premature aging and cancer prone disease Werner syndrome (WS). Genetic and biochemical evidence implicate WRN in telomere metabolism and suggest that abnormal telomere length homeostasis contributes to the pathology of WS. Our biochemical studies have shown that WRN operates as a functional unit with the Ku70/80 heterodimer and have further demonstrated that loss of WRN function causes the production of telomeric circles in fibroblasts expressing telomerase. To determine the mechanism whereby the WRN complex regulates telomere homeostasis, we propose to mechanistically characterize the functional interplay between WRN, Ku and telomere-specific factors found at chromosome ends and define the process activated by loss of WRN function responsible for the formation of telomeric circles. To accomplish these objectives we propose the following three aims. In Aim 1, we will characterize the role of WRN and its interacting partner Ku70/80 in the regulation of telomeric termini in human cells. In Aim 2, we will dissect the molecular mechanisms leading to the formation of extrachromosomal t- circles resulting from loss of WRN function. In Aim 3, we will characterize the biochemical properties of WRN in the context of model telomeric substrates in vitro. The studies proposed in this application will elucidate the role of WRN at telomeres and provide valuable information for understanding how loss of WRN function promotes genome instability, premature aging and the early onset of diseases such as cancer and cardiovascular disease. It is recognized that the incidence of these diseases increases progressively with age. Therefore, the changes at the molecular, cellular and physiologic levels that occur during aging profoundly influence the development and progression of these diseases. Functional analysis of WRN will provide a clearer understanding of these changes and will help in the development of therapeutic agents aimed at preventing the early onset of age-associated diseases. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Werner syndrome (WS) is a genetic disease caused by loss of the Werner syndrome protein and predisposes to premature aging and early onset of diseases such as cancer and cardiovascular diseases. The function of the Werner syndrome protein and the role of this protein in cellular homeostasis and preventing normal cells from becoming unhealthy are poorly understood. The studies proposed in this application will be important for elucidating the molecular mechanisms underlying the development of WS pathology, which in turn could lay the foundation for the development of therapeutic approaches to improve the effectiveness of treatments to prevent cancer and other age-onset diseases in the general population.
描述(由申请人提供):这项研究的目的是在维持端粒完整性的过程中就Werner综合征蛋白(WRN)复合物的功能获得机械见解,并防止形成外染色体外端粒圆圈。 WRN是一种核蛋白,具有解旋酶和外切核酸酶活性,其功能丧失突变与衰老过早和易癌症疾病Werner综合征(WS)有关。遗传和生化证据暗示了端粒代谢中的WRN,并表明异常的端粒稳态有助于WS的病理。我们的生化研究表明,WRN用KU70/80异二聚体作为功能单元,并进一步证明,WRN功能的丧失会导致表达端粒酶的成纤维细胞的产生。为了确定WRN复合物调节端粒稳态的机制,我们建议在染色体末端发现的WRN,KU和特异性特异性因素之间的功能相互作用,并定义由损失WRN功能激活的过程。为了实现这些目标,我们提出以下三个目标。在AIM 1中,我们将表征WRN及其相互作用伴侣Ku70/80在人类细胞中端粒末端的作用。在AIM 2中,我们将剖析导致因WRN功能丧失而导致的肉体外T圆的形成的分子机制。在AIM 3中,我们将在体外模型端粒底物的背景下表征WRN的生化特性。本应用中提出的研究将阐明WRN在端粒中的作用,并提供有价值的信息,以了解WRN功能的丧失如何促进基因组不稳定性,过早衰老以及癌症和心血管疾病等疾病的早期发作。人们认识到,这些疾病的发病率随着年龄的增长而逐渐增加。因此,在衰老过程中发生的分子,细胞和生理水平的变化深刻影响这些疾病的发展和发展。 WRN的功能分析将对这些变化有更清晰的了解,并有助于开发旨在防止年龄相关疾病早期发作的治疗剂。 公共卫生相关性:Werner综合征(WS)是由Werner综合征蛋白质丧失引起的遗传疾病,并且易于过早衰老和早期发作,例如癌症和心血管疾病。 Werner综合征蛋白的功能以及该蛋白在细胞稳态中的作用并防止正常细胞变得不健康。本应用中提出的研究对于阐明WS病理发展的分子机制将很重要,这反过来又可能为发展治疗方法的发展奠定了基础,以提高治疗方法的有效性,以预防癌症和其他年龄发作的疾病。普通人群。

项目成果

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