Biochemical analyses of muscleblind complexes in myotonic dystrophy
强直性肌营养不良肌盲复合体的生化分析
基本信息
- 批准号:7735572
- 负责人:
- 金额:$ 49.36万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2007
- 资助国家:美国
- 起止时间:2007-02-01 至 2012-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): The broad objective of this project is to analyze at the molecular level the regulatory mechanisms of altered RNA splicing that are controlled by the formation of pathological MBNL1 mega-complexes in myotonic dystrophy 1 (DM1) patient cells. The genetic defect in DM1 results in the production of mutant RNAs encoding expanded CUG tracts. Abnormally expanded CUG tracts have been shown to form aberrant mega-complexes that contain the alternative splice factor, MBNL1, within the nucleus. Several lines of evidence implicate the formation of these high molecular weight complexes in altered splicing of a subset of physiologically important RNAs and in the subsequent development of DM1 pathology in vivo. To determine the mechanism whereby formation of the MBNL1 mega-complexes alters the splice code in DM1 we propose to purify both normal MBNL1 complexes and the aberrant MBNL1 mega-complexes that develop in DM1 myoblasts. In complementary experiments the role of these complexes in dictating RNA splice site choice will be defined. The Aims of this application are: 1. Purification and functional characterization of normal MBNL1 complexes in spliceosome assembly and RNA catalysis. 2. Purification of MBNL1 mega-complexes from DM1 myoblasts and definition of the mechanics of mega-complex formation in vivo. 3. Elucidation of the mechanisms by which formation of MBNL1 mega-complexes alters the splice code in DM1 myoblasts.
描述(由申请人提供):该项目的广泛目的是在分子级分析由病理MBNL1 MEGA巨型复合物在肌动型1(DM1)患者细胞中形成的改变RNA剪接的调节机制。 DM1中的遗传缺陷导致编码扩展的CUG区域的突变RNA产生。已证明异常扩展的CUG道会形成异常的巨型复合物,这些大复合物在核内包含替代剪接因子MBNL1。几条证据表明,这些高分子量复合物的形成在改变了生理上重要的RNA子集的剪接以及随后在体内DM1病理学的发展中。为了确定MBNL1巨型复合物的形成的机制,改变了DM1中的剪接代码,我们建议净化正常的MBNL1复合物和在DM1成肌细胞中发展的异常MBNL1 MEGA-complexes。在互补实验中,将定义这些复合物在决定RNA剪接位点选择中的作用。该应用的目的是:1。剪接体组装和RNA催化中正常MBNL1复合物的纯化和功能表征。 2。从DM1成肌细胞中纯化MBNL1巨型复合物,以及体内巨型复合形成力学的定义。 3。阐明MBNL1巨型复合物的形成的机制会改变DM1成肌细胞中的剪接代码。
项目成果
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数据更新时间:2024-06-01
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