Pharmacogenetics of drug and carcinogen metabolism

药物和致癌物代谢的药物遗传学

基本信息

  • 批准号:
    7338250
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 13.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1989
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1989-09-01 至 2009-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Genetic susceptibility to breast cancer is determined by an interaction of genes and environment but remains poorly understood. In this revised competing renewal of our investigation into the role of pharmacogenetic polymorphisms in carcinogen metabolism on genetic predisposition to cancer, we hypothes ze that aromatic amine carcinogens such as 4-aminobiphenyl (ABP) present in tobacco smoke and heterocyclic amine carcinogens such as 2-amino-3-methylimidazo [4,5-f]pyridine (IQ) present in deep-fried, well-done meats are more likely to initiate breast cancer in those individuals with rapid and/or slow acetylator N-acetyltransferase- 1 (NAT1) and - 2 (NAT2) acetylator genotypes. We hypothesize that breast cancer frequency will be higher in tobacco smokers with very slow NAT2 acetylator / rapid NAT1 acetylator genotypes, and in individuals who eat deep-fried, well-done meats and are rapid for both NAT1 and NAT2 acetylator genotypes. To test this hypothesis, we propose to determine the effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in human NAT1 and NAT2 on ABP and IQ genotoxicity through stable transfection of human NAT1 or NAT2 variant alleles into Chinese hamster ovary cells transfected with human CYP1A1 or CYP1B1; determine the relative level of NAT1 and NAT2 expression in normal human mammary tissue as a function of genotype; construct and characterize rapid and slow acetylator rat strains congenic at the NAT2 locus to determine the frequency of breast tumors in female rapid and slow acetylator congenic rats administered ABP or IQ; determine quantity, stability and regulatory effects of ABP or iQ on NAT1- and NAT2-specific mRNA, protein and catalytic activity; and determine the metabolism and genotoxicity of ABP and IQ in primary mammary cell cultures derived from rapid and slow acetylator congenic rats. We also will assess the effect of NAT1 and NAT2 genotypes in breast cancer risk through participation in ongoing molecular epidemiology investigations of breast cancer in Shanghai China and in Nashville, Tennessee.
乳腺癌的遗传易感性是由基因和环境的相互作用决定的,但 仍然知之甚少。在这次修订后的竞争更新中,我们对以下角色的调查 致癌物代谢的药物遗传学多态性对癌症遗传易感性的影响,我们 假设烟草烟雾中存在芳香胺致癌物,例如 4-氨基联苯 (ABP) 油炸食品中存在杂环胺致癌物,例如 2-氨基-3-甲基咪唑并[4,5-f]吡啶 (IQ) 对于乙酰化快速和/或缓慢的个体来说,煮熟的肉类更有可能引发乳腺癌 N-乙酰转移酶- 1 (NAT1) 和- 2 (NAT2) 乙酰化基因型。我们假设乳腺癌 具有非常慢的 NAT2 乙酰化器/快速 NAT1 乙酰化器的吸烟者的频率会更高 基因型,以及吃油炸、全熟肉类且 NAT1 和 NAT2 快速生成的个体 乙酰化基因型。为了检验这个假设,我们建议确定单核苷酸的影响 通过稳定转染人 NAT1 和 NAT2 中的多态性 (SNP) 对 ABP 和 IQ 遗传毒性的影响 将人 NAT1 或 NAT2 变异等位基因转染人 CYP1A1 或转染中国仓鼠卵巢细胞 CYP1B1;确定正常人乳腺组织中 NAT1 和 NAT2 表达的相对水平作为 基因型的功能;构建并表征 NAT2 上同源的快速和慢速乙酰化大鼠品系 确定雌性快速和慢速乙酰化同源大鼠乳腺肿瘤频率的基因座 管理 ABP 或 IQ;确定 ABP 或 iQ 对 NAT1- 的数量、稳定性和调节作用 NAT2特异性mRNA、蛋白质和催化活性;并测定ABP的代谢和遗传毒性 快速和慢速乙酰化同源大鼠的原代乳腺细胞培养物中的智商和智商。我们也会 通过参与持续的研究来评估 NAT1 和 NAT2 基因型对乳腺癌风险的影响 中国上海和田纳西州纳什维尔的乳腺癌分子流行病学调查。

项目成果

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