Developmental toxicity of environmental chemicals

环境化学品的发育毒性

基本信息

  • 批准号:
    7066573
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.4万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-08-04 至 2008-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The goal of the proposed research is to investigate mechanisms mediating disruption by bisphenol A (BPA) of cellular signalling systems during prostate and seminal vesicle development. BPA leaches from plastic resulting in significant fetal exposure in humans. Exposure of fetal mice to low doses of BPA results in a permanent increase in prostate gland number, overall size and androgen receptors (AR), while a permanent decrease in seminal vesicle size occurs; preliminary evidence suggests this is due to a decrease in the enzyme 5a-reductase, required for dihydrotestosterone (DHT) formation. Our first hypothesis is that the effects of low, environmentally relevant doses of BPA (and low doses of diethylstilbestrol, DES, as a positive control) in the fetal mouse prostate occur via binding to estrogen receptor alpha (ERa), induction of EGF and, subsequently, also IGF-1 gene activity (and synthesis of these growth factors), leading to a permanent increase in AR gene expression and AR protein. Our second hypothesis is that much higher doses of DES, but not BPA, will result in the opposite outcome and interfere with prostate development via competing with DHT for binding to AR. In the seminal vesicles, we predict that there will be a dose-dependent inhibition of EGF and IGF-1, resulting in a permanent dose-related down-regulation of 5a-reductase activity. To test these hypotheses our first specific aim is to conduct in vivo studies in which pregnant CD-1 mice are administered environmentally relevant doses of BPA (and also DES). Our second specific aim is to conduct in vivo studies with high doses of BPA and DES, up to the maximum tolerated dose. Our third specific aim involves removing the fetal urogenital sinus and Wolffian ducts for studies in primary culture to answer specific mechanistic questions by administering very low through sub-lethal doses of DES and BPA. We will also determine whether EGF and IGF-l mimic effects of DES and BPA, and if administering antibodies to these proteins inhibits effects. The fourth specific aim is to determine whether high doses of DES, but not BPA, compete with DHT for binding to AR, thus producing an antiandrogenic effect. In these studies the prostate and seminal vesicles will be examined on gestation day 18, postnatal day 3 and in adult offspring. We will initially focus on AR, ERa, ERB, 5a-reductase, EGF and IGF-1, and measure both mRNA levels by RT-PCR and protein levels by western blot analysis. Organ morphology will be determined by 3-D computer reconstruction from histological sections, coupled with in situ hybridization and immunocytochemistry for the above mRNAs and corresponding proteins, including markers for cell types, proliferation and apoptosis. 5a-reductase activity will be determined by radiometric assay.
描述(由申请人提供):拟议研究的目标是研究双酚 A (BPA) 在前列腺和精囊发育过程中介导细胞信号系统破坏的机制。 BPA 从塑料中浸出,导致人类胎儿大量接触 BPA。胎儿小鼠暴露于低剂量的 BPA 会导致前列腺数量、整体大小和雄激素受体 (AR) 永久性增加,同时精囊尺寸永久性减小;初步证据表明,这是由于二氢睾酮 (DHT) 形成所需的 5a 还原酶减少所致。我们的第一个假设是,环境相关低剂量的 BPA(以及低剂量的己烯雌酚,DES,作为阳性对照)对胎儿小鼠前列腺的影响是通过与雌激素受体 α (ERa) 结合、诱导 EGF 和,随后,IGF-1 基因活性(以及这些生长因子的合成)也导致 AR 基因表达和 AR 蛋白的永久性增加。我们的第二个假设是,更高剂量的 DES(而非 BPA)会导致相反的结果,并通过与 DHT 竞争与 AR 的结合来干扰前列腺发育。在精囊中,我们预测 EGF 和 IGF-1 将会出现剂量依赖性抑制,导致 5a-还原酶活性出现永久性剂量相关下调。为了测试这些假设,我们的第一个具体目标是进行体内研究,其中向怀孕的 CD-1 小鼠施用环境相关剂量的 BPA(以及 DES)。我们的第二个具体目标是使用高剂量的 BPA 和 DES 进行体内研究,直至最大耐受剂量。我们的第三个具体目标是切除胎儿泌尿生殖窦和沃尔夫管,进行原代培养研究,通过施用极低至亚致死剂量的 DES 和 BPA 来回答特定的机制问题。我们还将确定 EGF 和 IGF-1 是否模拟 DES 和 BPA 的作用,以及施用针对这些蛋白质的抗体是否会抑制作用。第四个具体目标是确定高剂量的 DES(而非 BPA)是否与 DHT 竞争与 AR 的结合,从而产生抗雄激素作用。在这些研究中,将在妊娠第 18 天、出生后第 3 天以及成年后代中检查前列腺和精囊。我们将首先关注 AR、ERa、ERB、5a-还原酶、EGF 和 IGF-1,并通过 RT-PCR 测量 mRNA 水平,并通过蛋白质印迹分析测量蛋白质水平。器官形态将通过组织学切片的 3D 计算机重建,结合上述 mRNA 和相应蛋白质(包括细胞类型、增殖和凋亡标记)的原位杂交和免疫细胞化学来确定。 5a-还原酶活性将通过放射测定法测定。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Bisphenol A eliminates brain and behavior sex dimorphisms in mice: how low can you go?
  • DOI:
    10.1210/en.2006-0598
  • 发表时间:
    2006-08
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    F. S. Saal
  • 通讯作者:
    F. S. Saal
An extensive new literature concerning low-dose effects of bisphenol A shows the need for a new risk assessment.
  • DOI:
    10.1289/ehp.7713
  • 发表时间:
    2005-08
  • 期刊:
  • 影响因子:
    10.4
  • 作者:
    vom Saal, Frederick S;Hughes, Claude
  • 通讯作者:
    Hughes, Claude
The Crowded Uterine Horn Mouse Model for Examining Postnatal Metabolic Consequences of Intrauterine Growth Restriction vs. Macrosomia in Siblings.
  • DOI:
    10.3390/metabo12020102
  • 发表时间:
    2022-01-22
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.1
  • 作者:
    Taylor JA;Coe BL;Shioda T;Vom Saal FS
  • 通讯作者:
    Vom Saal FS
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